在三分之一的癌症中，KRAS GTPase都会被激活，而KRAS(G12C)是肺腺癌中最常见的激活改变之一。KRAS(G12C)抑制剂正处于I期临床试验，早期数据显示近一半的肺癌患者有部分反应。癌细胞如何绕过抑制来防止对治疗的最大反应尚不清楚。由于KRAS（G12C）在活性和非活性构象之间循环，并且抑制剂仅与后者结合，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Piro Lito等研究人员，通过研究单细胞分辨率下的治疗效果来测试了同基因细胞群体是否以非均匀的方式反应。研究人员发现，在治疗后不久，一些癌细胞被变为静止状态，并具有较低的KRAS活性，而另一些则绕过这种作用以恢复增殖。之所以会出现这种快速的差异反应，是因为某些静止细胞响应抑制的MAPK（mitogen-activated protein kinase）信号而产生新的KRAS（G12C）。新的KRAS（G12C）通过表皮生长因子受体和aurora激酶信号转导保持在活跃、药物不敏感的状态。没有这些适应性改变的细胞或在药理学上抑制了这些改变的细胞仍然对药物治疗敏感，因为新的KRAS（G12C）要么不存在，要么以非活性药物敏感性状态存在。直接靶向KRAS癌蛋白一直是精准肿瘤研究的长期目标。这项研究发现了一种灵活的非均匀适应性机制，其可使群体中的细胞群迅速绕过治疗效果。如果想要在临床获得完整和持久的响应，就必须克服这种适应性过程。
Jenny Y. Xue, Yulei Zhao, Jordan Aronowitz, et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-019-1884-x
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1884-x
