尽管靶向治疗和基于免疫检查点封锁的疗法在临床上对黑色素瘤的治疗具有益处，但不可避免地也存在耐药性问题。近日，英国伦敦玛丽女王大学Victoria Sanz-Moreno和Jose L. Orgaz等研究人员，发现在抗MAPK抑制剂的细胞中会发生细胞骨架重塑、基因表达改变以及ROCK-肌球蛋白II途径活性的变化。MAPK调节肌球蛋白II的活性，但是在最初的治疗反应后，耐药克隆恢复肌球蛋白II的活性以增加存活率。ROCK-肌球蛋白II的高活性与肿瘤恶性程度相关，以此可鉴别靶向治疗和免疫治疗耐药的黑色素瘤。无论哪种治疗方法，耐药细胞的存活均依赖于肌球蛋白II。ROCK-肌球蛋白II缺失可产生致死量的活性氧和DNA损伤修复缺失从而特异性杀死耐药细胞，并限制外源性髓样和淋巴样免疫抑制。 与ROCK抑制剂联合使用可提高靶向疗法和免疫疗法的疗效。

亮点

1、耐药黑色素瘤细胞恢复肌球蛋白II活性以提高存活率。

2、高肌球蛋白II活性识别靶向和免疫治疗耐药黑色素瘤。

3、Rock-myosin II抑制剂增加ROS-DNA损伤，减少PD-L1和Tregs。

4、ROCK抑制增强了MAPK抑制剂和免疫疗法的疗效。

Jose L. Orgaz, Eva Crosas-Molist, Amine Sadok, et al. Myosin II Reactivation and Cytoskeletal Remodeling as a Hallmark and a Vulnerability in Melanoma Therapy Resistance. Cancer Cell, 2020.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.12.003

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30573-2