BET（bromodomain and extra-terminal）结构域家族的蛋白质是表观遗传阅读器，它们通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白来调节基因转录。在单疗法癌症试验中，与BRD2、BRD3、BRD4和BRDt的第一个（BD1）和第二个（BD2）溴结构域具有相似亲和力的双溴结构域BET抑制剂（DbBi）具有适度的临床活性。对于某些类型的DbBi，血液中血小板数量减少（血小板减少）以及胃肠道毒性症状是限制剂量的不良事件。鉴于在小鼠中Brd4基因沉默后观察到相似的血液学和胃肠道缺陷，血小板和胃肠道毒性可能代表与BET抑制相关的靶标活性。近日，美国艾伯维公司Yu Shen等研究人员，进行了一项药物化学研究并发现了ABBV-744，这是一种具有药物样特性的BET家族蛋白BD2结构域的高效选择性抑制剂。与DbBi诱导的广泛的细胞生长抑制相反，ABBV-744的抗增殖活性主要但不限于限于表达全长雄激素受体（AR）的急性髓细胞性白血病和前列腺癌的细胞系。与DbBi ABBV-07514相比，ABBV-744在前列腺癌异种移植物中保留了强大的活性，并显示出更少的血小板和胃肠道毒性。分析RNA表达和染色质免疫沉淀测序，发现ABBV-744将BRD4从含AR的超级增强子中置换出来，并抑制了AR依赖性转录，与ABBV-075相比，对全局转录的影响较小。这些结果强调了选择性靶向BET家族蛋白的BD2结构域用于癌症治疗的潜在价值。

Emily J. Faivre, Keith F. McDaniel, Daniel H. Albert, et al. Selective inhibition of the BD2 bromodomain of BET proteins in prostate cancer. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-020-1930-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-1930-8