Xist是长非编码RNA在表观遗传调控中发挥功能的经典范例，尽管其在很大程度上仍无法解释X染色体失活的机制。最近发现了几种与Xist RNA结合的蛋白质，包括转录阻抑因子SPEN，其丢失与多个位点的XCI缺陷有关。近日，德国欧洲分子生物学实验室Edith Heard等研究人员，发现在小鼠中转录抑制因子SPEN是体内XCI的关键协调器，并阐明了其作用机理。研究人员发现SPEN对于着床前小鼠胚胎和胚胎干细胞中X染色体基因沉默起始至关重要的作用。SPEN对于维持神经祖细胞中XCI也是必不可少的，尽管它显著降低了逃避XCI基因的表达。SPEN在Xist的上调后立即被募集到X染色体，并靶向活性基因的增强子和启动子区。基因沉默后，SPEN会迅速从染色质上脱离，这表明SPEN在染色质上的结合是需要主动转录的。研究人员认为SPOC结构域是SPEN基因沉默的主要效应物，并证明SPOC与Xist RNA的结合足以介导基因沉默。研究人员鉴定了SPOC的蛋白质伴侣，包括NCoR/SMRT、m6A RNA甲基化机制、NuRD复合物、RNA聚合酶II和参与转录起始和延伸调控的因子。研究人员猜想SPEN充当XCI起始的分子整合剂，在活性增强子和启动子区域，将Xist RNA与转录调控以及核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶连接起来。

Franois Dossin, Ins Pinheiro, Jan J. ylicz, et al. SPEN integrates transcriptional and epigenetic control of X-inactivation. Nature, 2020.

DOI: 10.1038/s41586-020-1974-9

https://www.nature.com/articles/s41586-020-1974-9