胰腺导管腺癌(PDA)致密的纤维间质阻碍了药物向肿瘤的扩散，导致预后不佳。为了解决这个问题，浙江大学Pintong Huang、Youqing Shen、Zhuxian Zhou等人展示了一种树状大分子-喜树碱（CPT）结合物，它通过γ-谷氨酰转肽酶(GGT)触发的细胞内吞和转胞吞作用，主动渗透到PDA肿瘤的深处。

本文要点：

1）通过活性氧(ROS)敏感的连接剂将CPT与聚酰胺胺(PAMAM)树枝状大分子共价键合，然后用谷胱甘肽对其进行表面修饰，合成了树状大分子-药物结合物。

2）一旦结合物被输送到PDA肿瘤周围，血管内皮细胞或肿瘤细胞上过表达的GGT就会触发谷胱甘肽的γ-谷氨酰转移反应，产生伯胺。带正电荷的结合物通过小窝介导的内吞作用被迅速内化，随后通过小泡介导的转胞吞作用，增强了其在肿瘤实质中的深度穿透，之后被细胞内ROS分解后在整个肿瘤中释放出活性的CPT。

3）与治疗晚期胰腺癌的标准一线化疗药物(吉西他滨)相比，树枝状大分子-药物结合物在多种小鼠肿瘤模型中显示出高的抗肿瘤活性。这项研究证明了一种有效的肿瘤穿透树状大分子-药物结合物通过跨细胞转运和ROS反应性药物释放用于PDA治疗的高效性。

Guowei Wang, et al. Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer–Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors, ACS Nano, 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c00974

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00974