海洋天然产物中，Bryostatin family一类分子展现了广泛的药物活性类应用，但是对其药效来源的阐述仍具有难度。该类分子中含有三个6元小环组成的大环，其中bryostatin 3分子结构及其特殊，因为其中额外具有一个稠合内酯环（fused lactone ring）。在21种不同的bryostatin分子中，目前有9种不同的路线合成bryostatin分子，但是目前bryostatin 3的合成方法只有一种，并且需要多达43步过程（总步骤达到88步）。

斯坦福大学Barry M. Trost等报道了对bryostatin 3分子的合成过程，通过炔烃偶联连接三个主要组分，不对称二羟基化反应，炔丙基化反应构建了分子的立体结构。通过22步过程（总共31步）实现了bryostatin 3的合成。该合成中炔烃的应用是关键。

本文要点：

（1）

2-烯戊腈通过羟基化生成对应的二醇，随后和1，1-二甲氧基环戊烷反应，对醇基进行保护。随后在-78 ℃的乙醚中反应将腈转化为醛基。随后将醛基转化为烯碘键。通过在PdCl₂dppf催化中将烯碘上的C-I键转化为烯炔。对烯官能团进行羟基化，转化为对应的二醇。

（2）

将异丙基乙炔作为反应物，分别对炔基氢转化为TES，在异丙基碳上引入醛基，随后通过和溴乙烯乙基醚在-78 ℃的乙醚中反应加成到醛基上。在NaHSO₄中将其中的烯醇官能团水解转化为醛基，随后和Bpin取代的炔在Cu(II)/LiO^tBu催化体系中反应，在分子中构建炔基，形成双炔分子4。

随后通过4和5分子中的烯、炔官能团之间加成反应（alkene-alkyne coupling）构建氧杂六元环。随后再PPTS的甲醇溶液中对分子中的羰基再次构建6元氧杂环，得到双氧杂六元环2分子。

（3）

2和3再Pd(OAc)₂/TDMPP催化体系中进行炔的偶联反应，随后再AuCl(IPr)/AgSbF₆催化体系中进行分子内的羟基对炔加成，构建六元烯醇环结构，随后分别通过二醇脱保护/选择性TBS羟基保护，将端基酯转化为酸，随后进行分子内酯化闭环反应，生成大环结构1分子。

随后对1分子中的烯醇六元环上的烯通过环氧化/环氧键开环生成羟基/在羟基上转化为酯/对分子中的OMe/OTBS脱保护，得到最终产物。

参考文献

Barry M. Trost*, Youliang Wang, Andreas K. Buckl, Zhongxing Huang,

Minh H. Nguyen, Olesya Kuzmina

Total synthesis of bryostatin 3，Science 2020

DOI：10.1126/science.abb7271

https://science.sciencemag.org/content/368/6494/1007