神奇甲基化在药物化学领域中非常重要，但是构建甲基化产物的方法较少，具有较大的挑战，为了解决该问题，阿斯利康生物制药企业Magnus J. Johansson、哥廷根大学Lutz Ackermann等发展了一种通过Co催化剂用于在相关复杂药物分子上于后期进行C-H键活化构建甲基，该方法中通过含硼的甲基试剂进行反应，利用分子内的官能团作为导向基。作者对不同种类的分子进行方法学测试，该方法中无需进行预官能团或后期脱保护基，并且能够对大量市售分子和天然产物进行反应。通过大量的物理化学和生物学测试，验证了本方法对药物分子活性起到了重要的作用。

本文要点：

（1）

反应优化。通过高通量实验方法筛选了反应条件，对多达2000种反应条件进行筛选，优化后的反应中加入3倍量Me₃B₃O₃作为甲基化试剂，催化剂选择10 mol % Cp*Co(PhH)(PF₆)₂，加入2倍量Ag₂CO₃和2倍量K₂CO₃，在MeTHF中于60 ℃中反应。

（2）

作者考察了N杂联苯、苯甲酰甲胺在加入47种不同的小分子对甲基化反应的影响情况，结果显示：二甲基亚砜会严重抑制反应，H₂O、乙腈、DMF等无明显影响；羧酸分子对反应有害，但是反应能兼容醇、酚；吡啶、N-甲基咪唑等强配位的N杂环分子抑制反应，但是2，6-二甲基吡啶/N-甲基吲唑等弱Lewis酸性/高立体位阻的含N分子能兼容在反应中；反应对烯烃比炔有更好的兼容性。

（3）

对药物进行甲基化。在地西泮（diazepam）、士的宁（strychnine）、紫杉醇（paclitaxel）、非诺贝特（fenofibrate）、磺胺苯并恶唑（sulfaphenazole）、华法林（warfarin）、甲氧氯普胺（metoclopramide）、左旋咪唑（levamisole）等进行单个/多个甲基化反应进行测试，作者对22种不同药物成功进行甲基化反应。

参考文献

Stig D. Friis, Magnus J. Johansson* & Lutz Ackermann*

Cobalt-catalysed C–H methylation for late-stage drug diversification, Nat. Chem. 2020

DOI：10.1038/s41557-020-0475-7

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0475-7