一个理想的癌症纳米药物应该精确地将治疗药物输送到肿瘤细胞内的细胞内靶点。然而，由于多种生物屏障的存在，严重阻碍了其给药效率，导致治疗效果不尽如人意。有鉴于此，北京大学的汪贻广等研究人员，报告了在实体肿瘤中，pH/组织蛋白酶B分级响应型纳米偶联物(HRNs)通过对细胞外和细胞内刺激依次响应来克服这些障碍，从而程序化递送多西他赛(DTX)。

本文要点

1）在血液循环中，HRNs具有稳定的纳米结构(≈40nm)，可以有效地积累肿瘤，而肿瘤细胞外的酸度可诱导HRNs快速分解成聚合物偶联物(≈5nm)，促进肿瘤的深度穿透和细胞内化。

2）偶联物被困在溶酶体后，被组织蛋白酶B裂解，释放具有生物活性的DTX进入细胞质，抑制细胞增殖。

3）除了直接抑制作用，HRNs还可以通过肿瘤细胞的免疫原性调节、树突状细胞(DCs)的激活和细胞毒性T‐细胞反应的产生，触发体内的抗肿瘤免疫反应。

4）通过结合α-PD‐1(程序性细胞死亡1)治疗，在B16表达卵白蛋白(B16OVA)肿瘤模型中实现协同抗肿瘤疗效。

因此，该策略显示了细胞内化疗药物精确递送的高效率，并为癌症化疗免疫治疗提供了潜在的临床候选药物。

参考文献：

Hongliang Du, et al. pH/Cathepsin B Hierarchical‐Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo‐Immunotherapy. Advanced Functional Materials, 2020.

DOI：10.1002/adfm.202003757

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202003757