天使人综合症(Angelman syndrome，AS)，或称天使综合症，又称安格曼综合症，是由母亲遗传的UBE3A等位基因突变或缺失引起的严重神经发育障碍。在神经元中，父系继承的UBE3A等位基因被称为UBE3A-ATS的长非编码RNA顺式沉默。有鉴于此，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校的Mark J. Zylka等研究人员，利用Cas9实现基因治疗Angelman综合征。

本文要点

1）作为系统筛选的一部分，研究人员发现当靶向Snord115基因（聚集在Ube3a-ATS 3'区的小核仁RNA）时，Cas9可用于激活培养的小鼠和人类神经元中的父系Ube3a（“去沉默”）。

2）靶向约75个Snord115基因的短Cas9变体和向导RNA被包装到腺相关病毒中，并在胚胎和出生后早期阶段被应用于AS的小鼠模型，预计恢复Ube3a的治疗益处将会最大。

3）这种早期治疗使整个父亲的父亲Ube3a沉默了至少17个月，并挽救了AS小鼠的解剖学和行为表型。腺相关病毒载体基因组整合到Cas9目标位点中，导致Ube3a-ATS在载体来源的polyA盒中提前终止，或者在反向整合时，通过与载体衍生的Cas9转录物的转录碰撞而终止。

本文研究表明，基因治疗载体的靶向基因组整合可以在整个生命中恢复父系继承的UBE3A的功能，为综合征神经发育障碍的疾病缓解提供了途径。

参考文献：

Justin M. Wolter, et al. Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA. Nature, 2020.

DOI：10.1038/s41586-020-2835-2

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2835-2