尽管基因组分析预测了人类基因组中的许多非典型开放阅读框，但尚不清楚它们是否编码具有生物活性的蛋白质。有鉴于此，美国哈佛和麻省理工学院的Todd R. Golub等研究人员，揭示了非典型开放阅读框（ORF）编码癌细胞存活所必需的功能蛋白。

本文要点

1）研究人员运用实验方法检测了从非典型ORF数据集中选择的553个候选阅读框。其中，去除57种ORF会导致人类癌细胞系生存能力缺陷。

2）利用异位表达，研究人员发现有257个具有蛋白质表达能力，而401个诱导了基因表达变化。成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)切割和起始密码子诱变表明，其需要翻译而不是RNA介导来发挥生物学作用。

3）研究发现ORFs G029442（重命名为富含甘氨酸的细胞外蛋白1（GREP1））编码一种在乳腺癌中高度表达的分泌蛋白，在263株癌细胞系中的敲除数据表明其在乳腺癌衍生细胞系中具有优先必要性。

4）表达GREP1的细胞外泌体高表达致癌细胞因子GDF15，并且补充GDF15可以减轻GREP1敲除造成的生长抑制作用。

本文研究表明，非典型ORF可以表达具有生物活性的蛋白，其可作为潜在的治疗靶点。

参考文献：

John R. Prensner, et al. Noncanonical open reading frames encode functional proteins essential for cancer cell survival. Nature Biotechnology, 2021.

DOI：10.1038/s41587-020-00806-2

https://www.nature.com/articles/s41587-020-00806-2