染色体区域8p11-12的扩增是一种常见的遗传改变，与LUSC的发病有关。FGFR1基因是该区域内肿瘤发生的主要候选驱动因素。但是，以FGFR1抑制作为靶向治疗的临床试验并未成功。有鉴于此，美国斯坦福大学的Or Gozani等研究人员，发现NSD3组蛋白甲基化活性升高驱动鳞状细胞肺癌。

本文要点

1）研究人员发现，组蛋白H3赖氨酸36（H3K36）甲基转移酶NSD3（该基因位于8p11-12扩增子中）是肺鳞状细胞癌（LUSC）肿瘤发生的关键调控因子。

2）与其他8p11-12候选LUSC驱动程序相比，NSD3表达的增加与其基因扩增高度相关。在LUSC小鼠模型中，NSD3的敲除而不是FGFR1的敲除减弱了肿瘤的生长并延长了生存期。

3）研究人员确定一个LUSC相关的变体NSD3（T1232A），可在体外和体内对H3K36（H3K36me2）的二甲基化显示出催化活性的增加。结构动力学分析表明，T1232A取代引发了整个NSD3催化域的局部迁移率变化，从而减轻了自抑制作用并增加了H3底物的可及性。

4）NSD3（T1232A）在体内的表达加速了LUSC小鼠模型的肿瘤发生并降低了总生存期。NSD3（T1232A）介导的H3K36me2重塑了染色质景观，进而促进致癌基因表达。

5）NSD3以一种依赖于其催化活性的方式促进了人类气管支气管细胞的转化和人类LUSC细胞系的荷瘤生长。包含NSD3扩增或NSD3（T1232A）编码变体的原发LUSC患者来源的异种移植物中NSD3的敲除减弱了小鼠的肿瘤生长。最后，NSD3调控的LUSC来源异种移植物对溴结构域抑制高度敏感。

本文研究将NSD3鉴定为LUSC中主要的8p11–12扩增子相关致癌驱动因子，并表明NSD3依赖性使得LUSC在治疗上易受溴结构域抑制。 

参考文献：

Gang Yuan, et al. Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-020-03170-y

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03170-y