通过精心设计，前药可在患病组织（而不是正常组织）中选择性活化，这为提高临床前和临床阶段有活性的药物分子的治疗指数提供了巨大的潜力，这些分子有的无法以其他方式开发，有的其功效或耐受度亟待改进。然而，这样的设计往往是通过不断试错实现的，这使得其可预测的合成与优化非常困难。有鉴于此，美国麻省理工学院的Jeremiah A. Johnson和XTuit制药的Peter Blume-Jensen等研究人员，开发出一种“试管刷”样BET抑制剂前药，可在提高药物活性的同时降低其全身毒性。

本文要点

1）使用溴结构域和额外终端（BET）蛋白质抑制剂（BETi）——一种已被证明抗肿瘤活性但临床开发受限于较窄治疗窗口的表观遗传调控剂，研究人员引入了一个大分子前药平台来克服这些挑战。

2）通过微调悬挂在“试管刷样前药”模板上的无痕连接子，研究人员展示了体外前药活化动力学和体内肿瘤药代动力学之间的相关性，使得新型BETi前药的设计更加可预测，并在三阴性乳腺癌小鼠模型中表现出更高的抗肿瘤活性，且消除了限制剂量的毒性。

本文研究具有即时的临床意义，为可预测的前药设计提供了平台，并克服了药物开发过程中潜在的困难。

参考文献：

Farrukh Vohidov, et al. Design of BET Inhibitor Bottlebrush Prodrugs with Superior Efficacy and Devoid of Systemic Toxicities. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c00312

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c00312