肝细胞癌（HCC）可能具有病毒和非病毒原因。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是HCC的重要驱动因素。免疫疗法已被批准用于治疗HCC，但尚未实现以生物标志物为基础的分层患者，从而对治疗达到最佳反应。有鉴于此，德国癌症研究中心的Mathias Heikenwalder、Josep M. Llovet等研究人员，发现NASH限制免疫治疗肝癌中的抗肿瘤监测。

本文要点

1）研究人员发现，非常规激活的CD8⁺PD1⁺T细胞在NASH感染的肝脏中出现逐步积累。在NASH诱导的HCC的临床前模型中，针对程序性死亡1（PD1）的治疗性免疫疗法扩大了肿瘤内活化的CD8⁺PD1⁺T细胞的生长，但并未导致肿瘤消退，这表明肿瘤的免疫监测受到损害。

2）如果进行预防性给予，抗PD1治疗会导致NASH-HCC的发生率以及肿瘤结节的数量和大小增加，这与肝CD8⁺PD1⁺CXCR6⁺、TOX⁺和TNF⁺T细胞的增加有关。CD8⁺T细胞耗竭或TNF中和可阻止由抗PD1治疗触发的HCC升高，这表明CD8⁺T细胞有助于诱导NASH-HCC，而不是增强或进行免疫监视。

3）研究人员在患有NAFLD或NASH的人的肝CD8⁺ PD1⁺ T细胞中发现了相似的表型和功能谱。

4）三项随机III期临床试验的荟萃分析表明，通过在1,600多例晚期HCC患者中测试PDL1（编程性死亡配体1）或PD1的抑制剂，研究人员发现免疫治疗不会提高非病毒性HCC患者的生存率。在另外两个队列中，与其他病因患者相比，接受抗PD1或抗PDL1治疗的NASH驱动型HCC患者的总生存期降低。

本文研究表明，非病毒性肝癌，尤其是NASH-HCC，对免疫疗法的反应可能较弱，这可能是由于NASH相关异常T细胞活化导致组织损伤而导致免疫监视受损。这些数据为免疫治疗研究中的HCC患者分层提供了理论依据。 

参考文献：

Dominik Pfister, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-03362-0

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03362-0