靶向共价抑制剂已重新出现在癌症治疗中作为克服获得性耐药性的验证药物。有鉴于此，新加坡国立大学的Shao Q. Yao等研究人员，研制了催化赖氨酸靶向可逆共价BCR-ABL抑制剂的策略设计。

本文要点

1）研究人员使用一个羰基硼酸(CBA)为弹头（warhead），报道了基于结构的BCR-ABL抑制剂的设计，该抑制剂通过可逆共价靶向催化赖氨酸，提高了对野生型和突变型ABL激酶的效力，特别是带有看门基因残基突变的ABLT315I。

2）研究显示进化保守的赖氨酸可以选择性地靶向，并且选择性很大程度上取决于此类抑制剂中非共价药效团的分子识别，这可能是由于弹头的中等反应性。

3）研究人员报告了共价抑制剂- ABL激酶结构域复合物的第一个共晶体结构，为这个弹头与催化赖氨酸的相互作用提供了见解。

4）研究人员还使用无标记质谱法在不同哺乳动物细胞的蛋白质组水平上评估其化合物的脱靶。

参考文献：

David Quach, et al. Strategic Design of Catalytic Lysine-Targeting Reversible Covalent BCR-ABL Inhibitors. Angewandte Chemie, 2021.

DOI：10.1002/anie.202105383

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202105383