DNA聚合酶β（Polβ）在DNA修复中起着至关重要的作用，并且与癌症密切相关。这种酶的选择性抑制剂仍然缺乏。有鉴于此，美国约翰霍普金斯大学的Marc M. Greenberg等研究人员，研究开发出了选择性抑制DNA聚合酶β的共价抑制剂。
本文要点
1）受灭活Polβ的抗肿瘤药产生的DNA损伤的启发，研究人员进行了该酶共价小分子抑制剂的开发。使用涉及化学合成库的两步过程，课题组人员确定了有效的不可逆的Polβ抑制剂（14）（KI = 1.8±0.45 μM，kinact=（7.0±1.0）×10–3 s-1）。
2）抑制剂14选择性地灭活其他DNA聚合酶的Pol β。用抑制剂14处理的Polβ的胰蛋白酶消化物的LC-MS / MS分析确定了聚合酶结合位点中的两个赖氨酸被共价修饰，其中之一被早先确定在DNA结合中起作用。
3）荧光各向异性实验表明，含14的Pol β预处理抑制了DNA的结合。在野生型小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中使用前抑制剂（pro-14）的实验表明，抑制剂（5 μM）本身无细胞毒性，但与DNA烷基化剂甲磺酸甲酯（MMS）协同作用杀死细胞。
4）Pol β缺失MEFs实验表明pro-14对目标酶具有选择性。pro-14还能与MMS和博莱霉素协同作用杀死HeLa细胞。
本文研究表明pro-14可能是研究Pol β在疾病中的作用的重要工具。
参考文献：
Shelby C. Yuhas, et al. Selective Inhibition of DNA Polymerase β by a Covalent Inhibitor. JACS, 2021.
DOI：10.1021/jacs.1c02453
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c02453
