现有构建酰胺键的主要方法是通过有机胺、醇分子之间脱氢偶联，该反应需要较高的反应温度从而能够有效的催化反应效率，一般反应温度高于100 ℃，通常需要在甲苯中回流实验，这导致其难以用于实际大规模化合成。这是因为从反应物中进行摘氢，而且反应中以半胺缩醛作为中间体，经历二氢化物中间体。有相关计算模拟研究发现，经典Ru-PNN_Et型Milstein复合物催化剂在形成酰胺的过程中从醇、半胺缩醛分子中摘氢反应的活化能分别达到25、31 kcal/mol，因此导致反应通常需要在较高温度。

有鉴于此，以色列魏茨曼科学研究院David Milstein等报道了一种在温和反应条件中实现这种反应的方法，实现了在34.6 ℃中的乙醚回流条件，以Ru-PNNH作为催化剂。这种低温催化反应能够实现在接近室温条件中通过N-H键质子辅助，实现活化Ru-PNNH催化活化醇、半胺缩醛（hemiaminal）分子。

本文要点：

（1）

反应情况。以脂肪醇、脂肪胺作为反应物，加入Ru-PNNH催化剂，^tBuOK，在Et₂O溶剂中反应。

（2）

反应机理研究结果显示，该反应过程中产生未曾预料的Ru-醛物种分子中间体，同时该物种作为催化剂的静止态。作者通过这种低温催化反应方法，实现了多种含有酰胺键结构的医药分子。本文方法学中实现的高催化活性是由于新型催化反应过程，端基H原子的酸性的酸性显著改善了低温反应速率。本文发展的催化反应有助于发展复杂结构医药分子。

参考文献

Sayan Kar, Yinjun Xie, Quan Quan Zhou, Yael Diskin-Posner, Yehoshoa Ben-David, and David Milstein*, Near-Ambient-Temperature Dehydrogenative Synthesis of the Amide Bond: Mechanistic Insight and Applications, ACS Catal. 2021, 11, 7383–7393

DOI: 10.1021/acscatal.1c00728

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c00728