转录因子(TFs)是治疗包括癌症在内的人类疾病的主要治疗靶点。虽然许多转录因子的生物学功能甚至晶体结构已经被明确阐明，但仍然没有可行的方法来靶向大多数转录因子，使它们几十年来不可药化。PROTACs(靶向嵌合体的蛋白水解)是一种强大的治疗方式，它依赖于感兴趣蛋白(POIs)和E3泛素连接酶之间诱导的蛋白-蛋白相互作用，帮助泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解POIs。有鉴于此，哈佛医学院的Wenyi Wei及纽约西奈山伊坎医学院的Jian Jin等研究人员，报发现TF-PROTACs能够靶向降解转录因子。

本文要点

1）研究组报道了一个名为TF-PROTAC的平台的开发，该平台通过点击反应将DNA寡核苷酸连接到E3连接酶配体，以选择性地降解感兴趣的TF。

2）这些TF-PROTACs的选择性取决于所利用的DNA寡核苷酸，这些寡核苷酸可以特异性地用于感兴趣的TF。

3）研究人员开发了两种基于VHL的TF-PROTACs, NF-κB-PROTAC (dNF-κB)和E2F-PROTAC (dE2F)，分别在细胞内有效降解内源性的p65和E2F1蛋白，并在细胞中显示出良好的抗增殖作用。

本文研究结果表明，TF-PROTACs为选择性降解TF提供了一个可推广的平台，并为靶向大多数“不可药化”的TFs提供了一种通用策略。

参考文献：

Jing Liu, et al. TF-PROTACs Enable Targeted Degradation of Transcription Factors. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c03852

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03852