由于缺乏多克隆种群的时间序列单细胞采样和时间统计模型，在定义癌症基因组适应性景观方面的进展，尤其是那些由拷贝数改变（CNA）定义的情况，受到了阻碍。有鉴于此，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Sohrab P. Shah、Samuel Aparicio等研究人员，从单细胞癌症基因组的时间序列模型中推断出克隆适应性。

本文要点

1）研究人员从乳腺上皮和原发性三阴性乳腺癌（TNBC）患者来源异种移植物（PDX）的多年时间序列单细胞全基因组测序中生成了42,000个基因组，从而揭示了拷贝数改变（CNA）定义的克隆适应性动态的本质，这是由TP53突变和顺铂化疗诱导的。

2）使用新的Wright-Fisher群体遗传学模型来推断克隆适应性，研究人员发现TP53突变改变了适应性景观，可重复地将适应性分布在与不同CNA相关的大量克隆上。

3）此外，在具有突变TP53的TNBC PDX模型中，从基于CNA基因型推断出的适应度系数准确地预测了实验得到的克隆竞争动态。在三个长期连续传代的TNBC PDX中进行药物治疗导致在未经治疗的环境中从低适应性系统发育谱系中出现顺铂抗性克隆。

4）相反，来自未经治疗对照的高适应度克隆被根除，这表明适应度景观发生逆转。最后，在药物释放后，选择压力动态发生逆转，这表明治疗抵抗的适应成本。

本文研究结果定义了与多克隆肿瘤中的CNA以及治疗抵抗相关的克隆适应性。

参考文献：

Sohrab Salehi, et al. Clonal fitness inferred from time-series modelling of single-cell cancer genomes. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-03648-3

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03648-3