混合抗生素是克服抗生素耐药性的一种新抗菌策略。天然产物Thiomarinol A是两种抗生素的混合物：holothin（一种二硫代吡咯酮(DTP)）和marinolic acid（一种与莫匹罗辛类似的药物，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)）。DTP通过螯合细胞中的金属离子来破坏金属稳态，而莫匹罗辛则以必需酶——异亮氨酸tRNA合成酶(IleRS)为靶点。Thiomarino A对莫匹罗星敏感的MRSA的效力是莫匹罗星的100多倍，然而，它的作用机理一直是未知的。有鉴于此，美国北卡罗来纳大学的Bo Li等研究人员，阐明了混合型抗生素Thiomarinol对异亮氨酸tRNA合成酶的抑制作用。

本文要点

1）研究人员发现IleRS是Thiomarinol A的靶点。在化学基因组学筛选中，IleRS编码基因（即ileS）的敲除显示出对Thiomarino A合成类似物的敏感性。

2）Thiomarino A以皮摩尔的Ki抑制MRSA的IleRS，并与其有飞摩尔级别的Kd，亲和力比莫匹罗星紧密1600倍。

3）该研究团队还发现，Thiomarino A对高水平的莫匹罗辛耐药MRSA仍然有效，并提供证据支持Thiomarino A的双重作用模式，可能包括抑制IleRS和与金属螯合。

4）该团队证明，MRSA对Thiomarinol A的耐药程度大大低于莫匹罗辛，而Thiomarino A的有效活性需要DTP和莫匹罗辛之间的混合。

本文研究发现确定了一种天然混合型抗生素的作用模式，并证明了混合型抗生素对抗抗生素耐药性的潜力。

参考文献：

Rachel A. Johnson, et al. Inhibition of Isoleucyl-tRNA Synthetase by the Hybrid Antibiotic Thiomarinol. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c02622

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c02622