通过全身施用单链反义寡核苷酸（ASO）实现对中枢神经系统（CNS）内源性基因表达的调节将促进ASO神经系统疾病疗法的发展。有鉴于此，日本东京医科齿科大学的Takanori Yokota等研究人员，发现胆固醇功能化的DNA/RNA异源双链体可穿过血脑屏障，并敲除啮齿动物CNS中的基因 。

本文要点

1）研究人员证明，在小鼠和大鼠皮下或静脉内给药后，在RNA链5'端与胆固醇或α-生育酚结合的DNA/RNA异源双链寡核苷酸（HDO）能够到达CNS。

2）HDO分布在整个大脑、脊髓和外周组织中，并在CNS中抑制四种靶基因的表达高达90%，而与胆固醇结合的ASO活性有限。

3）研究人员在主要的CNS类型中观察到基因敲低，且在神经元和小胶质细胞中最为明显。

4）副作用（如血小板减少症和局灶性脑坏死）可通过皮下给药或分开静脉注射来降低。

本文研究表明，通过更有效地穿越血脑屏障，胆固醇结合的HDO可以克服ASO靶向CNS的功效，而无需鞘内给药。

参考文献：

Tetsuya Nagata, et al. Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. Nature Biotechnology, 2021.

DOI：10.1038/s41587-021-00972-x

https://www.nature.com/articles/s41587-021-00972-x