蛋白质的液-液相分离(LLPS)成为生物分子冷凝物，已成为解释细胞功能和故障的基本原理。事实上，许多人类疾病，包括蛋白质错误折叠疾病，都与异常的液相到固相转变有关，而与疾病相关的蛋白质聚集往往通过相分离形成核。然而，促进病理性相变的分子水平决定因素仍然知之甚少。有鉴于此，中科院生物物理所的柯莎（Sarah Perrett）、吴思等研究人员，探明了冷凝物中Tau的构象扩展促进不可逆聚集。

本文要点

1）研究人员研究了微管相关蛋白Tau的LLPS，它的异常聚集与许多神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病。利用单分子光谱，研究人员直接探测蛋白质在LLPS作用下所经历的构象变化。

2）研究人员进行了单分子荧光光谱和荧光相关光谱实验来监测分子内和分子间的变化，并证明了Tau蛋白的N端和C端区域被扩展，暴露出微管结合区域。

3）这些变化促进了分子间的相互作用，并使Tau的纳米级聚合体形成。结果表明，这些簇可以促进Tau的纤维化，而与疾病相关的P301L和P301S突变可以显著加速这种纤维化。

本文研究发现为蛋白质相分离的机制以及蛋白质冷凝物从功能性液体聚集物到病理性聚集物的转化提供了重要的分子见解。

参考文献：

Jitao Wen, et al. Conformational Expansion of Tau in Condensates Promotes Irreversible Aggregation. JACS, 2021.

DOI：10.1021/jacs.1c03078

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c03078