随着抗生素耐药性在全球范围内不断增加，亟待开发新的抗生素来治疗由耐药革兰氏阴性病原体引起的感染。有鉴于此，美国Entasis Therapeutics的Ruben A. Tommasi等研究人员，进行了感染耐药新型抗生素的合理设计。

本文要点

1）研究人员描述了一种革兰氏阴性菌青霉素结合蛋白的二氮杂双环辛烷抑制剂的合理设计方案，以克服多种耐药机制，包括β-内酰胺酶、严格反应和外膜渗透。

2）二氮杂双环辛烷抑制剂在β-内酰胺酶存在时仍保持活性，β-内酰胺酶是革兰氏阴性菌β-内酰胺治疗相关的主要耐药机制。

3）值得注意的是，增强靶标效力的特征阻止了化合物的吸收。改进的优化策略在先导优化阶段利用了孔蛋白渗透特性以及生化效力。

4）因此产生了 ETX0462，它对铜绿假单胞菌和所有其他革兰氏阴性 ESKAPE 病原体、嗜麦芽窄食单胞菌和生物威胁病原体具有有效的体外和体内活性。

本文研究的特性以及良好的临床前安全性，为 25 年来首个治疗危及生命的抗生素耐药性感染的新型革兰氏阴性化学型的成功临床开发提供了希望。

参考文献：

Durand-Reville, et al. Rational design of a new antibiotic class for drug-resistant infections. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-03899-0

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03899-0