胰腺导管腺癌 (PDAC) 是导致癌症死亡的主要类型之一。对人体组织和小鼠模型的研究表明，对于许多癌症而言，干细胞具有促进肿瘤发展的早期突变。然而，对于胰腺，细胞更新和PDAC启动的机制仍然未知。有鉴于此，美国斯坦福大学医学院的Steven E. Artandi等研究人员，发现了腺泡细胞克隆扩增在胰腺稳态和癌变中的作用。
本文要点
1）研究人员使用来自内源性端粒酶逆转录酶(Tert)基因座的谱系追踪，发现了一个罕见的TERT阳性胰腺腺泡细胞亚群，其分布在整个外分泌室中。
2）在机体稳态时，这些TERThigh的腺泡细胞通过开启腺泡细胞扩增克隆来更新胰腺，而随机标记的腺泡细胞不会形成这些克隆。
3）特异性表达Kras突变的TERThigh腺泡细胞加速了腺泡克隆的形成，并通过上调Ras-MAPK信号传导和激活下游激酶ERK（磷酸化ERK）导致导管浸润前胰腺上皮内肿瘤的转分化。
4）在切除的人胰腺肿瘤中，研究发现磷酸化ERK阳性的腺泡细胞病灶很常见，并经常伴随激活的KRAS突变，这表明这些腺泡区域代表了早期癌症的前体病变。
本文研究数据支持了以下模型，即罕见的TERThigh腺泡细胞可能会维持KRAS突变，诱导腺泡细胞扩增并创造一个导致胰腺肿瘤发生异常的细胞区室。
参考文献：
Patrick Neuhöfer, et al. Acinar cell clonal expansion in pancreas homeostasis and carcinogenesis. Nature, 2021.
DOI：10.1038/s41586-021-03916-2
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03916-2
