所有的癌症都是在经过一段时间的克隆选择和随后的克隆扩张后出现的。尽管遗传性的瘤内异质性所带来的进化原理越来越清晰，但对于促成瘤内异质性和恶性克隆的非遗传机制却知之甚少。有鉴于此，澳大利亚墨尔本大学Mark A. Dawson等研究人员，揭示单细胞分辨率下恶性克隆适应性的非遗传决定因素。

本文要点

1）研究人员利用单细胞分析和系谱追踪（SPLINTR），在三种临床相关的急性骨髓性白血病小鼠模型中追踪了同源克隆。

2）研究人员发现，恶性克隆优势是一种细胞内在的和可遗传的特性，它通过抑制抗原呈递和增加分泌型白细胞肽酶抑制剂基因（Slpi）的表达而得到促进，研究人员从基因上验证了它是急性骨髓性白血病的一个调节因子。

3）转录异质性的增加是在不同组织和免疫微环境中以及在基因不同的克隆之间的克隆竞争的背景下使克隆适应的一个特征。与造血干细胞相似，白血病干细胞（LSC）显示出可遗传的克隆内在特性，即高和低的克隆输出，有助于整个肿瘤的质量。

4）研究人员证明，LSC的克隆输出决定了对化疗的敏感性，虽然高输出和低输出的克隆对治疗压力的适应性不同，但它们会随着LSC程序表达的增加而协调地从最小残留灶中出现。

本文研究的数据提供了对非遗传转录过程的基本见解，这些转录过程支撑着恶性克隆的健康，并可能改变未来的治疗策略。

参考文献：

Katie A. Fennell，et al. Non-genetic determinants of malignant clonal fitness at single-cell resolution. Nature, 2021.

DOI：10.1038/s41586-021-04206-7

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04206-7