多巴胺D₂受体(DRD2)的部分激动剂活力是第三代抗精神病药的一个关键靶点。然而，TGA也可作为5-羟色胺（5-羟色胺；5-HT）2A受体（5-HT_2AR）的拮抗剂或部分弱激动剂。有鉴于此，中国科学院分子细胞卓越创新中心的汪胜和上海科技大学的Jianjun Cheng等研究人员，基于结构进行的新型第三代抗精神疾病药物(TGA)设计具有潜在的抗抑郁特性。

本文要点

1）研究人员解析了阿立哌唑和卡利拉嗪与5-HT_2AR结合的晶体结构。

2）两种TGA在5-HT_2AR结合口袋中都采用了独特的“倒置”结构，二级药效团以类似于“螺栓”的方式插入。

3）这种对TGA结合模式的深入了解提供了一种结构机制，这是它们在5-HT_2AR和DRD2发挥不同部分功效的基础。

4）依托这些结构能够设计出DRD2/3和5-HT_1AR的部分激动剂，其5-HT_2AR结合可忽略不计，在小鼠中显示出有效的抗精神病样活性，而没有运动副作用。这种TGA还具有抗抑郁样作用，并通过5-HT_1AR改善小鼠模型的认知能力。

本文研究工作表明 5-HT_2AR亲和力对于TGA治疗并无作用。

参考文献：

Zhangcheng Chen，et al. Structure-based design of a novel third-generation antipsychotic drug lead with potential antidepressant properties. Nature Neuroscience, 2021.

DOI：10.1038/s41593-021-00971-w

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00971-w