高丽大学Jong Seung Kim、浙江大学Na Kong、哈佛医学院陶伟教授和哈佛大学Xingcai Zhang报道了一种新型多功能结构M1，其能够靶向肿瘤细胞的DNA损伤应答。

本文要点：

（1）M1包含氟尿苷(FUDR)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，二者通过对GSH敏感的连接子相结合。实验也在M1上进一步偶联三苯基磷以使其能够在线粒体中被特异性激活，进而实现线粒体介导的细胞凋亡。此外，由于FUDR的主要功能是阻碍DNA/RNA合成，并且能够削弱PP2A激活的DNA修复通路，因此M1也会对基因组DNA产生巨大的影响。

（2）机制研究发现，对PP2A的抑制在FUDR/5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗中具有非常重要的意义。实验结果表明，M1能够在对5-FU响应不佳的HCT116细胞异种移植小鼠模型上表现出显著治疗的作用。综上所述，该研究充分证明了利用可被肿瘤微环境特异性激活的系统进行靶向DNA损伤应答的策略的重要性。

Paramesh Jangili. et al. DNA-Damage-Response-Targeting Mitochondria-Activated Multifunctional Prodrug Strategy for Self-defensive Tumor Therapy. Angewandte Chemie International Edition. 2022

DOI: 10.1002/anie.202117075

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202117075