NLRP3是一种细胞内传感蛋白，它被广泛的外源性和内源性刺激物激活，导致炎症体的形成和焦亡。NLRP3的构象状态和拮抗性小分子在分子水平上的作用方式仍然不为人所知。有鉴于此，德国波恩大学的Matthias Geyer等研究人员，解析出与细胞因子释放抑制剂CRID3结合的NLRP3十聚体结构。

本文要点

1）研究人员报告了全长人类NLRP3的初始形式和与抑制剂CRID3（也被命名为MCC950）结合的冷冻电镜结构。

2）失效的、与ADP结合的NLRP3是一个十聚体的，由交织在一起的LRR结构域组成的同源二聚体，背靠背组装成五聚体。

3）NACHT结构位于这个球形结构的顶端轴。另外，在LRR笼内还形成了一个PYD二聚体。两个相对的LRR凹陷部位之间的分子接触是由一个从LRR过渡段延伸出来的酸性环介导的。

4）CRID3的结合大大稳定了NACHT和LRR结构域，使结构分辨率达到3.8-4.2埃。它的中心磺酰脲基团与NLRP3核苷酸结合域的Walker A模体相互作用，并夹在两个精氨酸之间，从而解释了NLRP3对这种化学实体的特异性。

本文研究表明，随着这一先导疗法结合部位的确定，NLRP3的特异性靶向治疗自体炎症和自身免疫性疾病以及合理的药物优化将指日可待。

参考文献：

Inga V. Hochheiser, et al. Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3. Nature, 2022.

DOI：10.1038/s41586-022-04467-w

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04467-w