许多癌症带有影响RNA剪接因子的复发性、功能改变的突变。有鉴于此，美国华盛顿大学的Robert K. Bradley、纪念斯隆•凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab等研究人员，发现合成内含子实现对癌细胞的剪接因子突变依赖性靶向。

本文要点

1）研究人员描述了一种方法，利用异常的剪接活动来驱动剪接因子突变依赖的基因表达，从而选择性地消除肿瘤细胞。

2）研究人员设计了合成内含子，这些内含子在带有SF3B1突变的癌细胞中被有效地剪接，但在其他同源的野生型细胞中未被剪接，从而产生突变依赖性的蛋白质生产。

3）对8,878个内含子的大规模平行筛选划定了理想的内含子大小，并绘制了突变依赖性拼接的基本元素。

4）合成内含子使单纯疱疹病毒-胸苷激酶（HSV-TK）的突变依赖性表达和随后的更昔洛韦（GCV）介导的体外杀伤SF3B1突变的白血病、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤和胰腺癌细胞，而使野生型细胞不受影响。

5）将含有合成内含子的HSV-TK构建体传递给白血病、乳腺癌和葡萄膜黑色素瘤细胞，并在体内进行GCV处理，可显著抑制这些原本致命的异种移植的生长，并改善小鼠宿主的生存。

本文研究的合成内含子为利用肿瘤特异性的RNA剪接变化进行癌症基因治疗提供了一种手段。

参考文献：

Khrystyna North, et al. Synthetic introns enable splicing factor mutation-dependent targeting of cancer cells. Nature Biotechnology, 2022.

DOI：10.1038/s41587-022-01224-2

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01224-2