RAS家族成员是人类癌症中最经常突变的致癌基因。尽管KRAS(G12C)特异性抑制剂在癌症患者中显示出临床活性，但目前还没有NRAS、HRAS或非G12C KRAS变体的直接抑制剂。有鉴于此，美国哈佛医学院的Pasi A. Jänne、Yoshihisa Kobayashi等研究人员，揭示RAS Q61肿瘤中的的治疗靶点。

本文要点

1）研究人员揭示了沉默的KRAS^G60G突变对细胞产生功能性KRAS(Q61K)的要求。

2）在KRAS^Q61K中没有这个G60G突变时，会形成一个隐性剪接供体位点，促进替代剪接和蛋白质过早终止。

3）G60G沉默突变消除了剪接供体位点，产生了一个功能性的KRAS(Q61K)变体。

4）研究人员在三个独立的泛癌症队列中检测到了KRAS^Q61K和G60G/A59A沉默突变的一致情况。

5）RAS Q61周围的区域富含外显子剪接增强子（ESE）模体，研究人员设计了突变体特异性寡核苷酸来干扰ESE介导的剪接，以突变体选择性的方式使RAS(Q61)蛋白失去功能。

6）反义寡核苷酸对异常剪接的诱导在体外和体内表现出治疗效果。

本文通过研究功能性KRAS(Q61K)所需的剪接，研究人员发现了一种针对RAS^Q61癌症的突变体选择性治疗策略，并揭示了一种突变体的特异性弱点，这有可能被用于其他遗传背景下的治疗。

参考文献：

Yoshihisa Kobayashi, et al. Silent mutations reveal therapeutic vulnerability in RAS Q61 cancers. Nature, 2022.

DOI：10.1038/s41586-022-04451-4

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04451-4