除了目标三维结构之外,不使用其他信息设计与目标蛋白表面特定位点结合的蛋白质仍具有挑战性。有鉴于此,美国华盛顿大学的David Baker等研究人员,仅使用目标结构设计蛋白质结合蛋白。
本文要点
1)研究人员提出了一种解决蛋白设计的方案,首先对蛋白质表面选定区域可能结合模式的大空间进行广泛探索,然后在最有希望的结合模式附近加强搜索。
2)研究人员通过从头设计将蛋白质与12种不同形状和表面特性的蛋白质靶标结合,证明了其具有广泛的适用性。
3)生物物理特性表明,所有小于65个氨基酸的结合剂是超稳定的,并且经过实验优化后,它们可与靶标蛋白以纳摩尔到皮摩尔的亲和力结合。
4)研究人员成功解析了五种结合剂-靶标配合物的晶体结构,这五种结构都非常接近相应的计算设计模型。
5)近50万个计算设计和数十万个点突变体的实验数据提供了有关该方法优势、局限性以及对目前蛋白质-蛋白质相互作用理解的详细反馈,并可用于对这两种方法进行改进。
本文研究的方法可对治疗和诊断应用中各种蛋白质上的感兴趣位点进行针对性设计。
参考文献:
Longxing Cao, et al. Design of protein binding proteins from target structure alone. Nature, 2022.
DOI:10.1038/s41586-022-04654-9
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04654-9