细胞因子是强大的免疫调节剂，通过受体二聚化开启信号传导，但天然细胞因子作为治疗剂存在结构限制。有鉴于此，美国斯坦福大学医学院的K. Christopher Garcia等研究人员，研发了替代细胞因子激动剂的筛选方法。

本文要点

1）研究人员研发了一种通过使用模块化配体来发现细胞因子替代激动剂的策略，该配体利用诱导相邻和受体二聚体几何形状作为适用于高通量筛选的药理学指标。

2）研究人员将VHH和scFv用于人白介素2/15、I型干扰素和白介素10受体，生成了单链双特异性配体的组合矩阵，这些配体表现出多种功能活性，包括通过替代干扰素产生对SARS-CoV-2的有效抑制。

3）IL-2R:VHH复合物的晶体结构揭示了受体二聚体几何形状的变化如何导致功能多样的信号输出。

4）这种模块化平台使替代配体工程成为可能，这些配体产生IL-2R/IL-10R异二聚体组装，这种异二聚体并非天然存在，通过T细胞和自然杀伤（NK）细胞上的pSTAT5发出信号。

本文研究的这种植根于相邻诱导原则的“细胞因子药物化学”方法可应用于发现许多配体-受体系统的多样化激动剂。

参考文献：

Michelle Yen, et al. Facile discovery of surrogate cytokine agonists. Cell, 2022.

DOI：10.1016/j.cell.2022.02.025

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00247-1