Yes相关蛋白(YAP)已被确定为是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药的关键驱动因子。因此，抑制YAP的表达可作为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的一种潜在选择。有鉴于此，四川大学李为民教授、罗奎教授和肖凯教授提出了一种纳米鸡尾酒治疗策略，即利用两亲性和块状树枝状聚合物基纳米颗粒(NPs)靶向共递送EGFR-TKI吉非替尼(Gef)和YAP-siRNA，以实现靶向药物/基因/光动力学治疗。

本文要点：

（1）研究表明，该NPs可有效地内化到Gef耐药的NSCLC细胞中，成功地从核内体/溶酶体中逃逸，并在细胞内的还原环境中响应性释放Gef和YAP-siRNA。在Gef耐药NSCLC的细胞系来源的异种移植(CDX)和患者来源的异种移植(PDX)模型中，NPs会在静脉注射后优先聚集在肿瘤部位，进而在激光照射下产生强大的抗肿瘤疗效，且不会造成显著的毒副作用。

（2）机制研究表明，该鸡尾酒疗法可通过Gef阻断EGFR信号通路，并通过YAP-siRNA抑制EGFR旁路信号通路的激活，而光动力治疗(PDT)也能够诱导肿瘤细胞凋亡。此外，该纳米药物还可以通过下调HIF-1α来增敏PDT并影响糖酵解。综上所述，该研究开发的刺激响应型树枝状聚合物基纳米鸡尾酒疗法可为治疗EGFR-TKI耐药NSCLC提供一种新的方法。

Jinxing Huang. et al. Targeted drug/gene/photodynamic therapy via a stimuli-responsive dendritic polymer-based nano-cocktail for treatment of EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer. Advance Materials. 2022

DOI: 10.1002/adma.202201516

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202201516