美国安进生物医药公司Patrick Ryan Potts对PROTAC降解物的靶点和组织选择性相关研究进行了综述。

本文要点：

（1）靶向蛋白质降解(TPD)策略已经彻底改变了科学家们处理不可成药的蛋白质靶点的传统小分子抑制剂的方式。由于选择性和靶向化合物的组织和细胞类型特异性不佳，许多有希望能够抑制蛋白质的尝试都失败了。PROTAC(靶向嵌合体的蛋白质水解)技术和分子胶技术的主要改进点之一就是能够实现具有高度选择性控制的靶点抑制。多项研究表明，通过优化连接子长度和稳定三元配合物，PROTACs对其蛋白靶点的选择性能够超过其母体配体。由于PROTACs的双功能特性，E3连接酶的组织选择性也可以被用于揭示新的靶向机制。

（2）作者在文中对于构建选择性PROTAC分子和新的PROTAC技术等方面的进展进行了批判性分析。作者认为，这些研究对于未来的疾病治疗而言具有重要影响，有望进一步拓展小分子可以处理的靶点。

Robert G. Guenette. et al. Target and tissue selectivity of PROTAC degraders. Chemical Society Reviews. 2022

DOI: 10.1039/d2cs00200k

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/cs/d2cs00200k