铁死亡是一种可调控、非凋亡的细胞死亡形式，其由对铁依赖的磷脂过氧化所驱动。然而，由于目前在体内调控细胞铁死亡的策略效率较低，其治疗潜力也受到了很大的限制。有鉴于此，中科院化学所汪铭研究员开发了一种基于PROTAC的蛋白质降解物，它可以有效消耗内源性谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)并诱导癌细胞发生铁死亡。

本文要点：

（1）研究表明，GPX4的降解物（dGPX4）可以通过蛋白酶体蛋白降解消耗肿瘤细胞GPX4。与使用ML162抑制GPX4相比，其诱导铁死亡的效率提高了5倍。

（2）实验也进一步使用可生物降解的脂质纳米颗粒在细胞内递送dGPX4(dGPX4@401-TK-12)，并证明其可通过靶向癌细胞微环境以诱导具有细胞选择性的铁死亡。实验结果表明，体内给药dGPX4@401-TK-12后能有效抑制肿瘤生长，且无明显的副作用产生。综上所述，该研究开发的蛋白质降解策略有望被拓展用于铁死亡的其他必要调控蛋白，从而为开发靶向癌症治疗方法提供新的思路。

Tianli Luo. et al. Intracellular Delivery of Glutathione Peroxidase Degrader Induces Ferroptosis In Vivo. Angewandte Chemie International Edition. 2022

DOI: 10.1002/anie.202206277

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202206277