在肝纤维形成过程中，肝窦的毛细血管化和细胞外基质(ECM)的沉积会对药物递送产生双重病理障碍。毛细血管化后，肝窦内皮细胞(LSECs)上的窗孔会消失，严重阻碍血液和肝细胞之间的物质交换，而过量的ECM也会进一步阻碍纳米载体对活化的肝星状细胞(HSCs)的递送效率。中国药科大学姜虎林教授、首尔国立大学Yu-Kyoung Oh和东南大学李玲教授构建了一种高效的纳米药物的递送系统，其可连续突破毛细管化的LSEC屏障和沉积的ECM屏障。

本文要点：

（1）针对于第一道屏障，实验在透明质酸修饰和负载辛伐他汀基础上设计了靶向LSEC和实现窗孔修复的纳米颗粒(HA-NPs/SMV)；针对于第二道屏障，研究者制备了具有胶原烧蚀和靶向HSC等功能、胶原酶I和维生素A共修饰的纳米颗粒(CV-NPs/siCol1α1)，其能够释放siCol1α1以抑制胶原生成和HSC活化。

（2）体内实验结果表明，HA-NPs/SMV在遇到毛细血管化的LSEC屏障后会迅速释放SMV并发挥窗口修复功能，使更多的CV-NPs/siCol1α1进入负载空间以降解沉积的胶原蛋白，最终在活化的造血干细胞中实现更高的积累。扫描电镜图像表明经治疗后的肝窦得以恢复，肝组织切片分析则进一步证明了HA-NPs/SMV和CV-NPs/siCol1α1具有良好的协同作用。综上所述，该研究提出的病理障碍正常化策略能够作为一种抗纤维化的新型治疗方案。

Ling-Feng Zhang. et al. Sequential Nano-Penetrators of Capillarized Liver Sinusoids and Extracellular Matrix Barriers for Liver Fibrosis Therapy. ACS Nano. 2022

DOI: 10.1021/acsnano.2c03858

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c03858