放疗是治疗胶质母细胞瘤(GBM)的主要手段。然而，肿瘤对放疗的抗性也会严重影响其疗效，因此需要进一步引入额外的治疗策略。有鉴于此，空军军医大学顾锦涛教授、李萌教授和林伟教授在接受放射治疗的小鼠原位肿瘤中进行了体内功能缺失的全基因组CRISPR筛查，以识别与放射治疗相关的合成致死基因。

本文要点：

（1）通过功能筛选和转录组分析，实验发现谷胱甘肽合成酶(GSS)可以通过铁死亡来调节放疗抗性。高GSS水平与神经胶质瘤患者的不良预后和复发密切相关。机制研究表明，GSS与抑制放疗诱导的胶质瘤细胞铁死亡有关。GSS的缺失会导致谷胱甘肽(GSH)合成中断，从而诱导GPX4失活和铁积累，增强对放疗后铁死亡的诱导作用。

（2）此外，为了克服CRISPR编辑的治疗性翻译的障碍，研究者开发了一种新型的基因组编辑递送系统。在该系统中，Cas9蛋白/sgRNA复合物被负载到Angiopep-2(Ang)和转录反式激活因子(TAT)肽双修饰的细胞外囊泡(EV)中，其不仅能够靶向血脑屏障(BBB)和GBM，而且可以穿越BBB和渗透肿瘤。实验结果表明，该EVs可以有效靶向GBM组织，并且能够在GBM中实现高效的GSS基因编辑(67.2%)。综上所述，基因筛查和基于CRISPR/Cas9的基因疗法的结合能够识别潜在的合成致死基因，进而为识别治疗靶点提供一种新的可行策略。

Xiao Liu. et al. Engineered Extracellular Vesicle-Delivered CRISPR/Cas9 for Radiotherapy Sensitization of Glioblastoma. ACS Nano. 2023

DOI: 10.1021/acsnano.2c12857

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c12857