三阴性乳腺癌(TNBC)具有异质性、预后差和化疗耐药等特点，会给患者造成极大的痛苦。铁死亡是一种具有铁依赖性、通过积累细胞内的脂质过氧化物以到达致死水平的氧化损伤，其在TNBC的治疗中能够发挥至关重要的作用。为了明确三阴性乳腺癌化疗耐药与铁死亡的关系，研究者分析了GSE205551的单细胞RNA测序公共数据集，发现Gpx4在对DOX耐药的TNBC细胞中的表达会明显高于其在对DOX敏感的TNBC细胞中的表达。有鉴于此，复旦大学杨武利教授、庞志清教授和曾贤研究员设计了一种通过抑制Gpx4的表达以诱导铁死亡，从而降低TNBC对DOX的耐药性，提高对TNBC的化疗效果的策略。

本文要点：

（1）实验将负载双氢青蒿素(DHA)、聚谷氨酸稳定的Fe₃O₄磁性纳米粒子(Fe₃O₄-PGA-DHA)与负载阿霉素、聚天门冬氨酸稳定的Fe₃O₄磁性纳米粒子(Fe₃O₄-PASP-DOX)进行联合，以用于实现对三阴性乳腺癌的铁死亡增强化疗。与Fe₃O₄-PASP-DOX相比，Fe₃O₄-PGA-DHA+Fe₃O₄-PASP-DOX对不同TNBC细胞株的细胞毒性有显著增强，并且可以增加细胞内活性氧和脂质过氧化物的积累。

（2）转录组学分析结果表明，Fe₃O₄-PGA-DHA诱导的铁死亡能够增强FFe₃O₄-PASP-DOX诱导的细胞凋亡。Fe₃O₄-PGA-DHA+Fe₃O₄-PASP-DOX可通过抑制PI3K/AKT/mTOR/GPX4通路诱导MDA-MB-231细胞发生铁死亡。实验结果表明，Fe₃O₄-PGA-DHA+Fe₃O₄-PASP-DOX能够在MDA-MB-231荷瘤小鼠模型中表现出较好的抗肿瘤效果，具有提高对TNBC的治疗效果的重要潜力。

Jiaxin Zhang. et al. Ferroptosis-enhanced chemotherapy for triple negative breast cancer with magnetic composite nanoparticles. Biomaterials. 2023

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223004039