免疫检查点蛋白阻断(ICB)是一种强大的免疫治疗方法，但其仍存在抑制非癌细胞和对正常组织产生免疫相关不良事件(irAEs)等问题。近年来，将肿瘤微环境中的高表达分子作为刺激因子的可激活ICB策略取得了显著的发展。然而，考虑到刺激分子会在整个肿瘤组织中扩散，因此该策略的精确性和效率仍有待提高。有鉴于此，南京大学刘颖教授将PD-L1与被称为“保险栓”的双链DNA进行组装，以调节其对ICB的可及性。

本文要点：

（1）对于非癌细胞来说，该保险栓可保持在“on”状态以防止ICB与PD-L1进行结合。研究发现，作为触发蛋白的肿瘤细胞膜蛋白c-Met可与该保险栓进行反应，从而选择性地将其杂化区域暴露给ICB试剂。ICB试剂是一种具有重复发夹结构单元的可伸缩DNA纳米链，其收缩会驱动PD-L1发生聚集和胞吞引导的降解。

（2）即使是在“安全开启”的状态下，该保险栓也可通过DNA链置换反应从细胞膜上移除，从而最大限度地减少其对非癌细胞的影响。实验结果表明，该策略可在体内外实现对肿瘤细胞的选择性免疫治疗，并且能够有效抑制对正常组织的irAEs。综上所述，该研究有望为实现精准的肿瘤免疫治疗提供一个新的途径。

Shiyi Bi. et al. Cancer Cell-selective PD-L1 Inhibition via a DNA Safety Catch to Enhance Immunotherapy Specificity. Angewandte Chemie International Edition. 2024

DOI: 10.1002/anie.202402522

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202402522