提高细胞免疫原性和重塑免疫肿瘤微环境(TME)是实现抗肿瘤免疫治疗的关键。有鉴于此，中国科学院长春应化所张洪杰院士、王樱蕙研究员和Yang Liu开发了一种新型的单原子纳米酶焦亡诱导剂，即共负载UK5099和丙酮酸氧化酶(POx)的Cu-NS单原子纳米酶(Cu-NS@UK@POx)，其不仅可通过级联生物催化触发焦亡以增强肿瘤细胞的免疫原性，而且能够通过靶向丙酮酸代谢来重塑免疫抑制性TME。

本文要点：

（1）实验通过利用电负性弱的S取代N，改变了Cu-N₄电子分布的原有空间对称性，从而实现了对酶催化过程的有效调控。与空间对称的Cu-N₄单原子纳米酶(Cu-N₄ SA)相比，空间不对称的S掺杂单原子纳米酶(Cu-NS SA)具有更强的氧化酶活性，包括过氧化物酶(POD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化酶(NOx)、L-半胱氨酸氧化酶(LCO)和谷胱甘肽氧化酶(GSHOx)等，因此其可以诱导产生活性氧(ROS)风暴以触发细胞焦亡。

（2）此外，Cu-NS SA、UK5099和POx的协同作用也可以靶向丙酮酸代谢，从而不仅能够改善免疫TME，也可以增加细胞焦亡的程度。实验结果表明，该研究设计的“双管齐下”治疗策略可通过诱导ROS风暴、消耗NADH/谷胱甘肽/L-半胱氨酸、丙酮酸氧化和乳酸(LA)/ATP耗竭等机制触发细胞焦亡和实现代谢调节，从而显著激活抗肿瘤免疫治疗。综上所述，该研究工作构建的纳米药物在增强抗肿瘤免疫治疗方面具有广阔的应用前景。

Rui Niu. et al. Programmed Targeting Pyruvate Metabolism Therapy Amplified Single-Atom Nanozyme-Activated Pyroptosis for Immunotherapy. Advanced Materials. 2024

DOI: 10.1002/adma.202312124

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202312124