第一作者：Roman Kleinmans, Tobias Pinkert

通讯作者：Frank Glorius

通讯单位：明斯特大学

光化学[2+2]环加成合成环丁烷被人们研究了长达一个世纪，这个反应通过两个烯烃分子的π电子生成C-C σ键从而实现环加成，得到环丁烯。目前[2+2]环加成反应主要关注于[2π+2π]体系。

有鉴于此，明斯特大学Frank Glorius等报道发展了通过双环[1.1.0]丁烷作为2σ电子反应物，进行分子间[2π+2σ]光催化环加成反应。该反应通过应力释放的方式，实现了[2π+2σ]光化学环加成，反应通过三重态能量转移进行光催化。以香豆素、黄酮和吲哚等杂环烯烃作为反应物，通过简单、模块、对映选择性的方式，合成双环[2.1.1]己烷（BCH，bicyclo[2.1.1]hexanes）。

由于BCH在生物领域能够作为生物电子等排体（bioisosteres），因此可能用于制药等方面，因此发展此类分子的合成方法学具有重要意义。同时，该反应将分子间[2+2]光化学环加成反应的范畴拓展至σ键，能够合成现有方法学无法构建的结构。

图1. 分子间三重态能量转移[2π+2σ]反应

背景

图2. (a) [2+2]环加成反应的发展历程 (b) [2+2]环加成的三重态激发机理 (c) 1960年代发展的分子内[2π+2σ]反应 (d) 新发展的三重态能量转移分子间[2π+2σ]反应

[2+2]光化学环加成是有机化学领域合成张力环丁烷结构最重要的方法，这种反应过程中能够一步生成两个σ-C-H化学键，最多能够同时形成4个立体结构碳原子，因此是一种步骤经济的合成方法。1877年，Liebermann首次报道暴露在太阳光中，百里醌（thymoquinone，5-异丙基-2-甲基-1,4-苯醌）的二聚反应能够进行[2+2]光化学环加成反应，后来划时代的重要工作是分子内的二聚反应、以及构建立体结构。

此外，交叉选择性的分子间[2+2]光化学环加成反应是个非常引人注意的工作，相对于二聚或分子内[2+2]环加成，分子间交叉环加成通过对烯烃分子结构设计，能够快速构建复杂的分子结构。交叉选择性光化学[2+2]环加成反应过程一般选择性的活化烯烃A，随后活化的烯烃A与烯烃B反应。从机理上看，该反应中最有效的方法是将底物活化为三重激发态（T₁），然后通过三重态使得分子间形成更好的相互作用。这种三重态底物分子能够通过底物分子直接激发再进行系间窜越得到，或者通过从光敏剂分子进行三重态能量转移（EnT）间接得到。

由于大多数有机分子直接激发需要严苛的离子化UV紫外光才能够实现，较高的能量导致反应过程中较多副反应。因此，通过更加温和的可见光以EnT方式活化底物分子得到更加广泛的关注。

新发展

在1960年前后Prinzbach等发现的三环分子分子内[2π+2σ]光异构反应的基础上，作者认为通过应力释放方式可能实现分子间[2π+2σ]光化学环加成反应。因此，发现通过具有张力的双环[1.1.0]丁烷作为底物能够进行[2π+2σ]反应。

该反应过程生成双环[2.1.1]己烷，该结构分子在生物等电子体系中具有越来越重要的生物活性，可能在医药领域具有重要作用。

实验优化

图3. 反应条件

首先使用[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆作为光敏剂（E_T=61.8 kcal/mol），蓝光LED作为光源，MeCN作为溶剂，香豆素作为匹配的烯烃反应物（E_T=62.1 kcal/mol）。

作者进一步发现，将[Ir]光敏剂替换为硫杂蒽酮TXT（thioxanthone, E_T=65.5 kcal/mol）能够改善反应产率，而且反应能够避免使用贵金属光催化剂，在光化学反应过程中，只观测发现生成cis顺式立体结构的产物。

反应兼容性

图4. 反应兼容性（1）

底物兼容性。在优化的反应条件中，首先考察BCB（双环[1.1.0]丁烷）的兼容性。在BCB上安装Weinreb酰胺、吗啉酰胺能够在反应过程中获得较高的产率，在底物上安装烷基酯（乙基、异丁基、苄基）分别能够以中等收率得到相应的产物，芳基/烷基酮官能团修饰同样得到较好的收率，修饰BPin的BCB能够以合成上可接受的产率（~42 %）得到对应的产物。当BCB底物中没有缺电子官能团时，同样能够得到对应产物，当BCB底物中的1,3位点安装位阻型官能团同样能够生成目标产物。但是该反应无法兼容含有亚砜的底物。

图5. 反应兼容性（2）

香豆素底物兼容性。在芳环上含有甲基取代基的底物能够兼容反应，甚至立体位阻效应非常高的底物同样具有兼容性，能够得到较好的产率，而且底物兼容不同卤素（Br, Cl, F）。π体系更大的苯并香豆素同样兼容。供电子官能团，比如烷氧基、甲磺酸基、乙酰基、醇基、酮基、酯基、栓系烯烃、氰基等官能团具有兼容性。香豆素的氮杂环衍生物（2-喹诺酮类）同样兼容，其他的吲哚、黄酮等杂环烯烃分子同样能够很好的参与反应。

反应机理

图6. 反应机理

反应机理。可见光激发TXT光敏剂通过EnT过程实现激发底物分子香豆素，将香豆素分子激发生成T₃三重态，并且与BCB分子生成激发态复合物，并且实现生成一个C-C化学键。（DFT计算结果显示，反应过渡态由热力学控制，在香豆素底物的α-羰基位点与BCB分子中的3位点生成的过渡态具有最好的热力学稳定性。）随后，生成的1,5-双自由基三重激发态复合物通过顺式选择性自由基-自由基复合反应，以立体选择性方式生成环加成产物。

参考文献：

Kleinmans, R., Pinkert, T., Dutta, S. et al. Intermolecular [2π+2σ]-photocycloaddition enabled by triplet energy transfer. Nature (2022)

DOI: 10.1038/s41586-022-04636-x

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04636-x