第一作者：Jeroen B. I. Sap, Claudio F. Meyer通讯作者：Véronique Gouverneur
全身正电子发射断层扫描PET（Positron Emission Tomography）技术目前受到研究者的广泛关注，在医疗领域展示能够作为一项具有强有利的分子成像技术，促进18F放射化学的发展。目前人们能够通过多种多样的方法合成含有18F原子标记的杂芳烃和烷烃，但是目前仍无法解决合成较高摩尔活度Am (molar activity)的18F标记二氟甲基分子。有鉴于此，牛津大学Véronique Gouverneur等报道发展了一种具有普适性的方法，能够将[18F]标记的二氟卡宾安装在多种不同的分子中。与目前现有的数十种二氟卡宾试剂相比，通过这种合成方法能够更加简单方便的设计具有高分子活度和含二氟卡宾分子结构。[18F]二氟卡宾官能团能够通过O-H、S-H、N-H插入到分子中，或者通过巯基苯酚、N-杂环芳烃、芳基硼酸进行交叉偶联反应构建含CF2的分子，实现了非常简单的安装二氟甲基。图1. 现有的[18F]二氟卡宾、新发展的[18F]二氟卡宾试剂
自从Curtius和Staudinger等进行的早期工作开始，卡宾开始在有机化学和金属有机化学领域扮演重要角色，而且在生物学、医疗、材料等领域展示应用前景。其中一个重要的应用领域是作为放射标记物分子，用于医疗诊断、发展新型药物分子等过程中作为放射性示踪剂追踪复杂的生物过程。目前人们主要集中于[18F]CF3基团分子的合成，后来发现含有CF2的分子对于药物疗效非常关键。CF2H结构在药物发现中能够比CF3表现更低的亲脂性、更低的氢键作用，但是还没有在PET成像领域得到发展。
最初的尝试发现，通过19F/18F交换方法使用原位的二氟卡宾难以在烯烃底物安装[18F]二氟卡宾结构，因此作者尝试通过18F标记的试剂通过直接反应的方式在底物分子中安装。排除难以使用的挥发性含氟分子（HCF3、ClCF2H）、有机氟盐（ClF2CO2Na、Ph3P+CF2CO2-）。随后，尝试使用硫、氮亲核试剂作为提供CF2的反应物，发现二氟甲基芳基硫砜可能作为CF2试剂。
二氟甲基芳基硫砜的合成。通过氟溴甲基芳基硫醚作为反应物，通过[18F]KF/K2.2.2作为氟化试剂，在K2CO3碱与MeCN溶剂中110 ℃反应，随后通过NaIO4/RuCl3进行催化氧化生成[18F]CF2标记的芳基硫砜二氟甲基试剂。进一步的，生成的[18F]二氟甲基硫砜试剂通过与芳基酚在碱性条件MeCN与80 ℃进行反应，能够生成含[18F]CF2的芳基醚。
制备[18F]CF2有机试剂。以苯酚、硫酚、N杂环芳烃作为反应物，芳基磺酰二氟甲基作为二氟甲基试剂，KOH溶液（25 % w/w）作为碱，在MeCN溶液中80 ℃反应20 min，得到[18F]CF2结构目标产物。
官能团兼容性结果显示，该反应方法能够对芳环上含有对位-tBu、-Cl、-OMe的反应物兼容。进一步发现，CF2进行O-H插入反应，对烷氧基、酮、烷基、酯基、卤、氰基、硝基、磺酰基、醛基、胺基等官能团兼容，反应产率达到27 %~88 %。反应对容易在碱性环境水解的酯兼容，但是需要将碱更换为NaH，溶剂变为DMF，温度提高至140 ℃（产率27 %）；该反应甚至能够对难度非常高的对甲氧基苄醇插入CF2（产率14 %）。随后，分别考察CF2插入S-H、N-H键的兼容性。[18F]CF2对S-H键插入。电子浓度适中、缺电子、电子浓度富集的硫酚都能很好的兼容，产率达到70 %-90 %；[18F]CF2对N-H键插入。苯并咪唑在水溶液中或者无水条件都能够进行N-H插入反应，产率分别达到81 %和61 %。（1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲醇、1H-吲唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑的产率分别达到52 %、73 %、71 %。）复杂结构生物活性分子后期[18F]CF2化。消炎药roflumilast及其8种不同的类似物、二氯羟喹（chloroxine）、噻苯咪唑（thiabendazole）、三氯苯咪唑（triclabendazole）等结构复杂的生物活性药物分子都能够很好的进行[18F]CF2标记，产率最高达到82 %；P2X7R放射剂的类似物[18F]OCF2H、PF-06809247、DASA-23、MPC6827、DPA-714反应标记[18F]CF2的产率最高达到98 %；药物分子类似物（fenofibrate、FMTEB、N-Boc-fluoxetine、phenylalanine、flutamide and etoricoxib）同样能够进行[18F]CF2标记。
Sap, J.B.I., Meyer, C.F., Ford, J. et al. [18F]Difluorocarbene for Positron Emission Tomography. Nature (2022)https://www.nature.com/articles/s41586-022-04669-2
