对于有机化学领域，端烯烃于二级胺的分子间交叉偶联合成三级胺仍是个非常巨大的挑战，而且三级胺是医药化学领域中非常重要的结构基团，因此发展这种合成三级胺的方法学具有重要意义。通常碱性有机胺亲核试剂在非导向型亲电金属催化氨基化反应通常容易与金属催化剂成键并导致催化剂失活。有鉴于此，伊利诺伊大学M. Christina White等报道一种有机胺亲核试剂在催化剂循环过程中通过自动调节机制，在催化反应中对胺亲核试剂进行偶联和释放，可以避免催化反应过程产生C-H切断副反应。基于这种设想，作者报道了Pd(II)催化烯丙基C-H化学键切断/氨基化交叉偶联，反应对48种环状/非环状二级有机胺（其中10种药物活性分子结构）、34种端基烯烃（含有亲电官能团）反应，得到81种三级烯丙基胺。其中包含12种药物活性分子和10种复杂药物分子衍生物。反应表现优异的区域选择性和立体选择性（链状/枝状结构>20:1、E:Z比>20:1）。有机胺是小分子治疗药物分子种最重要的结构，43 %的药物分子含有脂肪胺结构，其中60 %的胺是三级胺。传统方法合成有机胺的方法包括烷基卤化物的亲核取代、醛/酮的还原氨基化、烯丙基醇/乙酸酯/碳酸盐的Tsuji-Trost烯丙基氨基化。通过以上几种方法能够合成简单的三级胺结构，复杂结构有机胺的合成需要首先合成预先氧化的不稳定试剂，反应过程对于特定底物结构需要更加特殊的反应条件。有机胺与端烯烃之间的加成反应提供了一种直接合成三级胺的方法。现有的方法学有亚砜-恶唑啉-Pd(II)催化剂体系，能够通过π-烯丙基-Pd(SOX)中间体进行烯丙基C-H化学键氨基化，而且能够对复杂结构未活化的端烯烃与N-三氟甲磺酰化一级胺之间合成二级胺的反应中，实现较好的区域选择性、立体选择性，但是这种方法学对反应物具有局限性，无法合成三级胺。通过近期人们发展的交叉偶联方法学、光催化氧化还原催化，能够在低浓度生成反应活性中间体，因此能够调控反应对目标产物和副反应的选择性。作者设计发展了一种通过亲电性金属介导C-H键切断过程，缓慢释放有机胺亲核试剂。反应体系中通过亲电Pd(II)催化介导切断C-H化学键，生成阳离子π-烯丙基-Pd(SOX)中间体，随后进行胺官能团化，还原的Pd(0)通过醌重新氧化为Pd(II)，完成催化循环。作者使用有机胺-BF3复合物分子作为原料，这种复合物在空气气氛中能够稳定存在、能够通过柱层析方法分离提纯，能够作为一种非常好的方式保护二级有机胺。因此将有机胺-BF3复合物提供胺，含有烯丙基的烷烃作为烷基试剂，以Pd(OAc)2/(±)-MeO-SOX作为催化剂体系，加入Brønsted酸（磷酸二丁酯）提高催化反应活性，加入2,5-DMBQ（2,5-二甲基-1,4-苯醌）将催化生成的Pd(0)重新氧化，在45 ℃的二氧六环或甲苯溶剂中反应。有机胺兼容性。环状有机胺在药物活性分子中占据59 %的氮物种，作者测试了药物活性分子最常见的5种二级胺用于构建脂肪三级胺，实现了具有合成价值的产率。吡咯烷和哌啶结构具有适中的反应产率，通过在吡咯烷和哌啶的环修饰取代基实现了更高的产率（5-10, 12-15）。杂环结构远端/邻近位修饰醚、酯、乙酸基团，产生一定的立体位阻作用，同样得到具有制备价值的产率，说明N的相邻位点能够容忍立体位阻（8, 9, 13-15）。复杂结构生物碱结构托品烷、以及中等大小环有机胺（六亚甲基亚胺、七亚甲基亚胺）同样实现有合成价值的产率（16-18）。环状二级胺兼容性。吗啉及其衍生物分子能够得到具有制备价值的产率，哌嗪及其N官能团化（N-脂肪化、N-芳基化）衍生物同样具有较好的产率。随后还研究了非环状二级胺的反应性能，这种有机胺面临着更加容易产生β-H消除的问题，同样实现了有用的反应产率。烯烃底物兼容性。通过哌啶和吗啉胺作为反应物，考察反应对烯烃的兼容性。发现该反应对醛、酮、乙酸乙酯、偕二甲基酯官能团兼容，对含有Weinreb酰胺官能团的烯烃兼容，能够进一步衍生化。该反应兼容烯丙基芳烃反应物，对缺电子、富电子、电子浓度适中的烯丙基芳烃兼容。药物分子后期官能团化。进一步的，作者发现这种反应方法学能够用于合成含三级胺的药物活性分子。而且，这种反应能够对含有二级胺的药物分子及其衍生物进行后期烯丙基C-H键氨基化，从而快速得到结构复杂的药物三级胺。Siraj Z. Ali, Brenna G. Budaitis, Devon F. A. Fontaine, Andria L. Pace, Jacob A. Garwin, M. Christina White*, Allylic C–H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis. Science (2022) 376, 276–283DOI: 10.1126/science.abn8382https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8382
