俗话说喝酒伤肝，因为酒精主要通过肝脏进行代谢，长期大量喝酒肯定是对肝脏造成不可恢复的永久性伤害。近日，The Lancet Oncology杂志发布的研究表明：喝酒与包括癌症在内的多种伤害和疾病有关，并且是全球疾病负担的主要风险因素。酒精饮料的消费与上呼吸消化道（口腔、咽、喉和食道）癌症以及结肠癌、直肠癌、肝癌和女性乳腺癌有因果关系。
然而，对于癌症治疗，酒的主要成分乙醇却是一种可以用来治疗癌症的制剂。结合目前临床上使用的经皮乙醇注射疗法，苏州大学刘庄教授和冯良珠等人近日在Materials Today上发表了关于利用乙醇作为燃料催化植入水凝胶，通过触发铁死亡来抑制肿瘤的生长的新策略。
一些背景
经皮乙醇注射疗法（PEIT）是一种微创经皮局部区域消融技术，在超声成像或计算机断层扫描（CT）的引导下，通过将纯乙醇直接注射到肿瘤中，治疗包括小肝细胞癌（HCC）在内的实体瘤。已有文献表明，高浓度乙醇会导致肿瘤细胞脱水和蛋白质变性，从而导致肿瘤的快速缺血和破坏。然而，由于经皮注射乙醇的瘤内扩散效果有限，PEIT 通常需要四到八次注射才能达到满意的治疗效果。此外，在 PEIT过程种乙醇意外泄漏到腹腔会导致剧烈疼痛和发烧，并在用于 HCC 治疗时通过流入邻近的胆管和主要血管系统而损害正常肝功能。因此，PEIT通常被用于完全消融那些边缘清晰、尺寸小（直径<3 cm）、纤维包裹和深藏于母细胞组织的肝细胞癌。
由于其成本低、可获得性广，因此开发基于乙醇的高效、低毒副作用的深度治疗癌症具有现实意义。考虑到口服乙醇后肝脏主要被氧化成二氧化碳和水(>95%)，该课题组在此提出了一种概念验证的肿瘤治疗策略，利用经皮植入的乙醇氧化酶(ALOD)和血红素偶联壳聚糖(HCS)催化偶联结合口服乙醇(饮酒)来触发癌细胞的铁死亡。
示意图
级联催化过程
ALOD作为一种氧化还原酶，能有效氧化乙醇并生成H2O2，后者通过HCS催化的Fenton反应分解为高活性·OH：
CH3CH2OH + O2 →CH3CHO + H2O2
H2O2 + Hemin(Fe3+) → Heme (Fe2+) + OOH + H+
Hemin (Fe3+) + OOH → Heme (Fe2+) + O2 + H+
H2O2 + Heme(Fe2+) → Hemin (Fe3+) + OH + OH–
图|乙醇燃料催化水凝胶的设计与表征
研究人员进一步发现ALOD和HCS与乙醇的催化偶联可以协同诱导脂质过氧化，从而通过引发铁死亡来有效抑制癌细胞的生长。在用原位形成的海藻酸盐 (ALG) 水凝胶固定在肿瘤内后，催化偶联与反复的乙醇灌胃可导致持续的脂质过氧化，从而抑制小鼠皮下 4T1 和 H22 肿瘤和大鼠原位N1S1肝癌的生长，达到与传统 PEI 治疗相当的治疗效果。
图|饮酒促进原位N1S1肿瘤模型的肿瘤治疗
每天口服量相当于一瓶啤酒
尽管饮酒的安全性存在争议，但在小鼠和大鼠体内进行的体内治疗实验中，每天灌胃乙醇的剂量分别为7138.1 mg/m2和4386.2 mg/m2，相当于体重为70公斤的人每天6503.1 mg/m2和3357.8 mg/m2的剂量。人体口服6503.1 mg/m2酒精的绝对量为12.15g，相当于一瓶啤酒的酒精量(5vol.%，330mL)。
此外，已充分证明饮用的乙醇可通过呼吸和肾脏途径从体内排出，并在 24 小时内被肝脏中的乙醇脱氢酶 (ADH) 和醛脱氢酶 (ALDH) 代谢为二氧化碳和水。还有，用于制备催化水凝胶的 ALG 和 HCS 也已被证实在体内植入后能够逐渐降解。因此，研究人员认为该“饮酒”策略不会对大多数癌症患者造成任何明显的副作用，因此应该能够通过简单地增加乙醇给药的剂量来达到更好的治疗效果。
图|日常饮酒的安全性评价
小结
综上所述，本文提出了一种概念验证的“饮酒”抗肿瘤策略，即利用口服乙醇为经皮植入的催化水凝胶、ALG 封装的 ALOD 和 HCS 提供燃料，以引发癌细胞的铁死亡。这项工作强调了经皮植入以乙醇为燃料的催化水凝胶是一种简洁而有效的肿瘤治疗策略，由于其优异的生物相容性和易于操作，在未来临床转化治疗HCC和其他肿瘤方面具有巨大潜力。此外，口服乙醇除了可以作为原位固定催化水凝胶的燃料来促进肿瘤消融外，还可以作为一种替代麻醉剂来减轻肿瘤生长引起的疼痛，特别是对晚期肿瘤患者。
值得注意的是，本文所研究的是针对临床前的癌症治疗模型，对于健康人群，请勿相信喝酒预防癌症等说法。
参考文献：
1. Percutaneous implantation of ethanol fueled catalytic hydrogel suppresses tumor growth bytriggering ferroptosis. Materials Today 2022.
https://doi.org/10.1016/j.mattod.2022.03.013
2. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00279-5
