大多数癌症疫苗以肽抗原为靶点，由于将肽呈递给 T 细胞的主要组织相容性复合物 (MHC) 分子存在巨大的个体差异，因此需要进行个性化。此外，肿瘤经常通过干扰肽呈递的机制逃避 T 细胞介导的免疫，例如，MICA 和MICB 蛋白可以在肿瘤上表达，并向免疫系统发出“杀死我”的信号，但是肿瘤通常会通过脱落这些蛋白质来伪装自己，这会阻止专门的自然杀伤 (NK) 细胞识别和破坏癌症。在2018年，美国丹娜法伯癌症研究院Kai W. Wucherpfennig等人在Science上报道了一种抗体的设计，这些抗体可防止人类癌细胞对细胞表面 MICA 和 MICB 的损失，进而使得免疫细胞可以对其进行杀伤作用。
近日，美国丹娜法伯癌症研究院Kai W. Wucherpfennig等人对于该靶点再次进行进一步的研究，开发了一种针对肿瘤免疫逃逸机制的概念性全新癌症疫苗，该疫苗可诱导多种 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞群的协同攻击。成果发表在Nature上。
该疫苗以MICA和MICB（MICA/B）应激蛋白为靶点，这些蛋白在许多类型的人类癌症中因 DNA 损伤而被上调，但健康细胞的表达水平很低或无法检测到。MICA/B作为配体，激活T细胞和NK细胞上的NKG2D受体，然而，许多人类肿瘤通过从细胞表面蛋白水解脱落MICA/B 来逃避这一重要的免疫识别途径。据报道，去除MICA/B 蛋白可诱导 NKG2D 受体内化并抑制 NK 细胞功能。因此，该疫苗诱导的抗体旨在通过抑制蛋白水解裂解，来增加肿瘤细胞表面MICA/B蛋白的密度，增强树突状细胞向 T 细胞呈递肿瘤抗原并增强 NK 细胞的细胞毒性功能。该疫苗以蛋白水解脱落位点MICA/B中高度保守的α3结构域为靶点，旨在通过T细胞和NK细胞诱导肿瘤免疫。研究人员有意省略α1–α2结构域，以避免诱导可能阻断NKG2D受体结合的抗体。疫苗抗原的多价展示极大地增强了免疫原性，因此研究人员将MICB或MICA的α3结构域融合到幽门螺杆菌铁蛋白的N端，形成由24个亚单位组成的颗粒。所有实验均以铁蛋白作为对照抗原。并且，利用最近开发的一种由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和 CpG ODN 1826（佐剂）配制而成的中孔二氧化硅棒 (MSR) 可生物降解支架，用于疫苗递送。
图|疫苗设计
首先，研究人员通过小鼠和恒河猴验证了该疫苗的有效性。在给恒河猴接种后，动物均产生了抗 MICA 和抗 MICB 抗体，并且恒河猴随着随后的加强免疫，滴度增加了 100 到1,000 倍。且接种后没有临床副作用或血液化学变化，这提供了疫苗安全性的初步证据。
随后，研究人员对肿瘤中的免疫环境进行分析，与接受Ctrl-vax的小鼠相比，用MICB-vax免疫的小鼠肿瘤中的多效应淋巴细胞群高度富集，CD4+ T细胞富集29.3倍，CD8+ T细胞富集17.9倍，NK细胞富集38.9倍。此外，其相关基因和趋化因子显着上调和表达增加。因此，这些数据表明，MICB-vax可以诱导多效应 T 细胞和 NK 细胞群有效募集到处于高度激活状态的肿瘤中。对当前免疫疗法耐受的通常由 MHC-I 抗原呈递或 IFNγ 信号通路中基因的失活突变（或下调）介导，这会极大地损害 CD8+ T 细胞介导的肿瘤免疫。在对免疫耐受的肿瘤（B2m–/–和 Ifngr1–/–）实验中，50-75% 的小鼠在 100 天后仍保持无肿瘤状态，且其功效是由 NK 细胞和 CD4+T 细胞介导的，并且 CD4+ T 细胞在 NK 细胞募集到肿瘤中起重要作用。最后，研究人员研究了为什么NK细胞会被募集的机制。先前研究表明，cDCs（cDC1和cDC2）在将肿瘤抗原转运到肿瘤引流淋巴结（tdLNs）中发挥重要作用，它们在此处引发抗肿瘤T细胞。通过实验验证，与接受 Ctrl-vax 的小鼠相比，用 MICB-vax接种的小鼠的 tdLNs 中迁移的 cDC1 和cDC2 细胞数量显着增加。因此，MICB-vax 通过 CD4+ T 细胞依赖性机制诱导 cDC1 迁移到 tdLNs，并且在用MICB-vax 免疫的小鼠的肿瘤中，NK 细胞和 CD8+T 细胞的积累需要 cDC1 细胞。此外，还表明了MICB-vax接种处理的小鼠增强了 DCs对黑色素瘤抗原的体内摄取。图|CD4+ T 细胞和 cDC1 细胞在 NK 细胞募集到肿瘤中的作用综上所诉，所提出的疫苗设计通过多种效应细胞群（包括不同的 T 细胞和 NK 细胞群）实现了肿瘤免疫。疫苗诱导的抗体抑制了肿瘤细胞的蛋白水解MICA/B 脱落，增强了NK细胞的细胞毒性功能，并增加了cDC1介导的肿瘤抗原向 CD8+ T 细胞的交叉呈递。但是，这项工作的一个限制是人类 MICA/B 蛋白必须在小鼠肿瘤细胞中表达，因为小鼠 NKG2D 配体与 MICA/B 的同源性有限。因此，这种方法还需要在癌症患者的临床试验中进行评估，并且正在计划进行首次人体临床试验。此外，这种疫苗也可能与局部放射治疗结合使用，因为 DNA 损伤会增强癌细胞的 MICA/B 表达。1.Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistanttumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature (2022).https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-42.Ferrari de Andrade, L. et al. Antibody-mediated inhibition of MICA and MICBshedding promotes NK cell-driven tumor immunity. Science 359, 1537–1542 (2018).https://www.science.org/doi/10.1126/science.aao0505
