用于监测生化标记物的无线传感器有助于实现更好的个性化医疗、远程健康和早期疾病诊断。最近的研究主要集中在非侵入性可穿戴设备上，该设备可以通过电化学或光学分析仪检测皮肤表面的分子标记。这种“皮肤上”的化学传感器研究主要围绕使用刺激出汗或提取间质液（ISF）的表皮传感器展开。然而，这两种类型的皮肤磨损传感器都面临着巨大的挑战，包括如何在实验设置之外连续访问生物流体（例如，通过运动或电刺激）、波动的流速、变化的参数（如汗液pH、盐度和温度）、样品混合、携带或传感器缺乏生物流体补充，主要样品稀释和污染。这些挑战，再加上汗液生物标记物与金标准血液分析的有限、未建立的相关性以及大量的滞后时间，使得非侵入性化学传感仅限于“概念验证”演示，对其临床实用性没有任何结果。鉴于此，加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang、Patrick P. Mercier团队报告了一种完全集成的可穿戴微针阵列，用于无线和连续实时传感志愿者日常活动间质液中的两种代谢物（乳酸和葡萄糖，或酒精和葡萄糖）。该设备与用于数据采集和可视化的定制智能手机应用程序配合使用，包括可重复使用的电子设备和一次性微针阵列，并针对系统集成进行了优化，通过先进的微机械加工实现了经济高效的制造、更容易的组装、生物相容性、无痛的皮肤渗透和更高的灵敏度。单分析物和双分析物测量值与血液或呼吸中相应的金标准测量值具有良好的相关性。在大规模人群中进一步验证该技术，同时通过集中实验室测试验证传感器读数，确定实时且同时监测间质液中几种生物标记物的稳定性和实用性。图|基于复用微针的可穿戴传感器系统及其子组件的图示为了获取电化学信号数据并随后进行传输，电子系统使用两个集成电路电化学模拟前端（AFE）和蓝牙低能耗（BLE）封装系统（SiP）。AFE用于在多达4个独立工作电极（WE）之间复用、信号调节（放大和滤波）和信号数字化的电路，而BLE SiP用于处理数字化信号的低功耗微控制器，以及用于数据传输的BLE无线电和嵌入式天线。除了功率优化外，将必要的IC数量减至仅4个（2个用于信号采集/传输，2个用于电压调节/充电）。微电极的尺寸、几何形状和配置以及对参比电极比率经过明智的优化，以实现可靠的机械稳健性和最大化的分析性能、生物相容性，同时提供约5 mm微针针尖直径的无痛皮肤穿透。乳酸、酒精和葡萄糖生物传感器是在微针的尖端开发的。所开发的方案依赖于电沉积最内层的抗干扰聚合物层聚邻苯二胺（PPD），然后固定混合在壳聚糖聚电解质层中的相应氧化酶，最后形成含有聚氯乙烯（PVC）的非离子表面活性剂作为扩散限制外膜。虽然疏水性PVC成分限制了葡萄糖向电极表面的扩散，并允许氧气轻松传输，但其表面活性剂赋予一定程度的亲水性，允许定制的葡萄糖通量，并将表面生物污染降至最低。在对人体参与者进行体内试验之前，在模拟生理ISF成分的人工溶液中研究每个生物传感器的体外分析性能。所开发的微针生物传感器在宽动态范围内检测三种目标分析物方面表现出优异的能力。葡萄糖的动态范围为0–40 mM，乳酸的动态范围为0–28 mM，酒精的动态范围为0–100 mM，检测限（根据信号/噪声=3计算）分别为0.32、0.15和0.50 mM。此外，在正常生理或治疗范围内，使用常见的电活性干扰分子（例如抗坏血酸、尿酸、对乙酰氨基酚）测试微针生物传感器的选择性。尽管工作电位相对较高（0.6 V），但获得的数据表明生物传感器具有优异的选择性，反映了应用多层传感化学的有效抗干扰性能。微针阵列生物传感器测试方案分为在五个不同的人类参与者身上对每个目标分析生物传感器执行的不变单一事件和在单个人类参与者身上对每个生物传感器执行的不同多事件活动。不变的单次活动包括要求所有参与者遵循相同的运动方案，食用相同的一餐和等量的葡萄酒，这将分别引发乳酸、葡萄糖和酒精浓度的波动，并测试传感器的性能。葡萄糖数据的AUC分析得出的值范围为220至304 mg hdl−1、与糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平相比，血糖AUC是一个更敏感的预测指标，可用于检测糖尿病和糖耐量受损，以及识别糖尿病风险增加的人群。因此，对微针传感器数据的AUC分析表明，参与者5患糖尿病的风险增加。用微针酒精传感器观察酒精消耗的瞬时反应，获得的数据显示参与者之间存在较大的变异性，峰值范围为0.012%（2.6 mM）至0.034%（7.4 mM），AUC值范围为3.29至9.25 mM h。相比之下，这项工作证明了真正连续、定量和实时的酒精监测具有相当大的临床实用性。类似地，葡萄糖结果也能很好地反映所消耗的膳食。在酒精水平的情况下，通过快速饮酒导致更高和更尖锐的峰值，以及缓慢饮酒导致更低和更宽的峰值，可以捕捉到不同饮酒率对参与者的影响。微针传感器的多路监测能力可同时用于酒精-葡萄糖和乳酸-葡萄糖传感。测试酒精-葡萄糖传感器对酒精消耗的响应，传感器的无滞后时间生物标记物剖面图对应于基于呼吸和血液的验证测量（平行进行），没有任何证据表明各个传感器之间存在化学或电子串扰。在设计用于体内应用的基于氧化酶的多传感器时，由于过氧化氢在不同分析物的相邻传感器之间的迁移而可能发生的化学串扰是一个主要问题。本文通过明智的设计（通过双传感区域（11 mm）的空间分离）和通过为每个分析物使用较少数量的工作电极实现的优化缓解灵敏度来解决分子串扰。因此，酒精和葡萄糖的皮尔逊r分别为0.98和0.86，突出了微针装置监测这两个标记的准确性。此外，还证明了对乳酸和葡萄糖的同时监测是对其各自刺激的响应，两个传感系统之间没有任何串扰。微针传感器在监测所有被测生物标记物方面表现出了准确的体内性能，表明了开发的可穿戴传感技术在现实生活场景中的实用性。对乳酸、葡萄糖和酒精的持续监测有可能提供对身体（病理）生理学的深入了解，其应用包括疾病的早期诊断、预后和管理。对于全球越来越多的糖尿病患者来说，持续监测血糖是管理糖尿病的重要组成部分。基于目前可用的CGM设备在管理1型糖尿病患者（仅占全球糖尿病总人口的5-10%，463 M）方面取得的巨大成功，基于微针的CGM将有助于将CGM应用扩展到2型糖尿病、糖尿病前期和代谢综合征患者。这种酒精传感器将在从研究到治疗、康复和康复的不同环境中发挥有用的作用。该文展示了一种完全集成的可穿戴微针技术，可以以低成本对ISF生物分子进行无痛、连续、实时和同步的测量。测量数据通过定制设计的电子设备采集，并无线传输到附带的智能手机应用程序中进行捕获和可视化。通过监测作为模型分析物的乳酸、酒精和葡萄糖在单一和复合配置（乳酸-葡萄糖和酒精-葡萄糖）中的波动ISF水平，以响应与常见日常活动（即运动、饮食和酒精消耗）相关的刺激，展示了可穿戴技术的性能。通过从“皮肤实验室”转移到皮肤下数微米的临床相关实验室，该技术解决了表皮汗液测量可穿戴设备的实用性问题，以及CGMs的侵袭性和有限的单一分析物能力，从而实现了对身体生物标记物的无痛、非侵入性、同时监测。（1）通过进一步优化生物传感化学，减轻酶稳定性和生物污染问题，将工作能力从数小时延长到数天甚至数周；（2） 在大量参与者中进行临床试验，同时使用集中实验室测试进行传感器验证；（3）将先进的校准算法纳入电子设备固件，以便对传感器数据进行前瞻性（即无校准）实时校准；（4） 集成其他传感器（例如，温度），以补偿可能影响信号准确性的任何波动；（5）将多路传感能力扩展到其他分析物（例如，ß-羟基丁酸、胰岛素、皮质醇等）。最后，通过填补当前研究与商业化之间的空白，当前的工作在该领域实现了一次飞跃，可以加速下一代以患者为中心的远程监控可穿戴传感器的出现，从而为我们目前所知的数字医疗改革提供一条途径。Tehrani, F., Teymourian, H., Wuerstle, B. et al. An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid. Nat. Biomed.Eng(2022). https://www.nature.com/articles/s41551-022-00887-1
