铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的程序性细胞死亡形式，其与凋亡、坏死等传统细胞死亡方式有较大差别。铁死亡通过脂质过氧化物的过量累积引发细胞死亡过程，能够在一定程度上克服细胞耐药性，在恶性肿瘤的治疗中表现出巨大的潜力，因此受到了广泛的关注。然而，目前肿瘤的铁死亡治疗研究还存在较多问题，例如效率较低、缺乏有效的成像方式监测治疗过程等。
最近，基于细胞内活性氧（ROS）产生引起的脂质过氧化，基于谷胱甘肽（GSH）消耗引起的谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）失活等的铁死亡策略已经被广泛报道。然而，肿瘤的乏氧会限制ROS的产生，减缓GSH的消耗，与此同时，脂滴作为细胞内游离脂肪酸的存储细胞器，受到缺氧诱导因子（HIF-1α）的调控，能保护细胞内的多聚不饱和脂肪酸（PUFAs）免受脂质过氧化影响。这些途径在一定程度上阻碍了铁死亡在细胞内的发生，使其对肿瘤的治疗效果不佳。
基于此，湖南大学宋国胜教授设计了一种MnOx包裹全氟化碳的纳米颗粒（PM-CS NPs），能够直接递送氧气参与基于MnOx的类芬顿反应，增强了细胞内ROS的产生和GSH的消耗，并且降低了GPX4的表达，直接提高了细胞内磷脂过氧化物的产生，增强了铁死亡的治疗效果。同时，氧气的递送缓解了肿瘤的乏氧，能够阻碍细胞内的脂滴形成，释放更多的游离脂肪酸参与到脂质过氧化的过程中，并且使酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 （ACSL4）的表达量上升，进一步促进了铁死亡治疗。此外，Mn离子在肿瘤微环境中的释放过程能够通过与之相关的1H/19F双模核磁信号的变化进行监控。相关研究成果发表在Wiley期刊 Angewandte Chemie International Edition上（IF=16.823）
论文要点：
1. 我们开发了一种新型的全氟化碳包裹MnOx的纳米颗粒（PM-CS NPs），并将其应用于非铁基-铁死亡的肿瘤治疗中。在肿瘤微环境的作用下，PM-CS NPs释放出大量Mn离子，产生大量ROS，同时消耗过表达的GSH。PFOB内负载的氧气能够提高ROS的产量并促进GSH的消耗，提高细胞内LPO的表达水平，下调GPX4，破坏细胞膜的完整性，通过化学途径促进铁死亡的肿瘤治疗效果。
2. PFOB氧气递送过程，能够改善肿瘤乏氧，破坏脂滴在细胞内的存储，释放更多的游离脂肪酸参与到脂质过氧化过程中。同时，乏氧的改善提高了ACSL4的表达量，增加了细胞对铁死亡的敏感性，通过生物途径进一步提高了铁死亡的肿瘤治疗能力。
3. 在肿瘤微环境的作用下，Mn离子从PM-CS NPs上有序解离出来，释放的Mn离子能够引起1H/19F-MRI成像信号的变化，从而通过肿瘤中信号的变化检测肿瘤微环境中Mn离子的释放，Mn离子的释放又与后续铁死亡的发生密切相关，进而对治疗过程进行实时监控。
本论文的第一作者是博士生董喆，通讯作者是宋国胜教授。
论文信息：
OvercomingHypoxia-Induced Ferroptosis Resistance via a 19F/1H-MRITraceable Core-Shell Nanostructure.
Zhe Dong, Peng Liang,Guoqiang Guan, Baoli Yin, Youjuan Wang, Renye Yue, Xiaobing Zhang, GuoshengSong*
Angew. Chem. Int. Ed.2022. 10.1002/ange.202206074
作者介绍：
宋国胜，湖南大学化学化工学院教授。2014年博士毕业于东华大学；2014-2016年在苏州大学从事博士后研究，师从刘庄教授；2016-2018年在斯坦福大学医学院从事博士后研究，导师为Jianghong Rao教授; 2018年入职湖南大学。入选教育部“长江学者奖励计划”青年项目，湖南省“芙蓉学者奖励计划”特聘教授，2021年度科睿唯安交叉学科“全球高被引科学家”，湖南省“湖湘青年英才”支持计划，荣获湖南省青年化学奖，。研究领域：活体分子影像（光声成像、长余辉成像、化学发光成像、核磁成像等）。癌症早期诊疗探针、生物材料、多种肿瘤治疗增敏剂的开发与应用。相关成果发表在Nat. Biomed. Eng.、Chem、Nat. Commun.、JACS、Angew.Chem.、Chem. Rev., Chem. Soc. Rev.、Adv. Mater.、Nano Lett.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Biomaterials、Anal. Chem.、CCS Chem.、Chem. Sci.等领域权威期刊。
