许多实体瘤对T细胞治疗无效，因为其免疫抑制微环境阻碍T细胞浸润、活化和增殖。主要的肿瘤抑制机制包括抑制T细胞受体（TCR）信号传导和消耗炎症细胞因子。克服抑制性肿瘤微环境仍然是实体瘤免疫治疗的主要障碍。用炎症细胞因子（如高剂量白细胞介素-2（IL-2））补充T细胞活性，长期以来一直被认为可以驱动强大的抗肿瘤功能。然而，系统性IL-2治疗已被证明毒性极高，会导致严重的不良反应，包括毛细血管渗漏综合征，最终导致终末器官功能障碍。细胞自主产生细胞因子有可能通过将细胞因子局部和直接递送至肿瘤来克服这些毒性。鉴于此，加州大学旧金山分校Wendell A. Lim等人设计了携带合成细胞因子回路的治疗性T细胞，其中肿瘤特异性合成Notch (synNotch)受体驱动IL-2的产生。这些肿瘤靶向IL-2递送回路提供了一种潜在的方式，以局部克服肿瘤抑制，同时最大限度地降低全身IL-2毒性。图|用肿瘤触发IL-2产生的治疗性T细胞浸润并清除免疫排斥肿瘤研究人员观察到，经过工程改造的synNotch→IL-2诱导回路驱动嵌合抗原受体(CAR)或TCR T细胞可以很好地浸润到胰腺癌和黑色素瘤的免疫排斥肿瘤模型中。在这些具有挑战性的免疫功能肿瘤模型中，浸润的改善与肿瘤清除率和生存率的显著改善相关。与系统递送的IL-2不同，基于局部细胞的IL-2通路未表现出毒性，因为这些synNotch→IL-2通路不依赖于TCR/CAR激活，但仍具有肿瘤靶向性。然而，用于递送IL-2的确切机制被证明是关键的。与用组成型IL-2表达或TCR/CAR诱导的IL-2表达（例如，来自活化T细胞的核因子（NFAT）启动子）工程化的CAR T细胞相比，具有SynNotch诱导IL-2回路的CART细胞导致了更好的抗肿瘤效果。此外，研究人员发现自分泌产生IL-2被证明是至关重要的，其中相同的T细胞表达CAR/TCR和synNotch→IL-2回路。IL-2的旁分泌递送(其中CAR T细胞由具有synNotch→IL-2回路的单独T细胞支持)在存在竞争性天然IL-2消耗细胞(如宿主调节T细胞或旁观者T细胞)时被证明无效。图|合成synNotch→IL-2回路可以独立于TCR激活或与T细胞杀伤协同驱动局部T细胞增殖高维度免疫分析显示，IL-2合成细胞因子回路主要作用于T细胞群，而不会对其他免疫细胞区室造成显著变化。肿瘤显示CAR T细胞和宿主旁观者T细胞的浸润显著增加。尽管如此，只有抗肿瘤CAR T细胞显示出增强的活化、增殖和细胞毒性标志物，以及降低的衰竭标志物。图|肿瘤微环境的分析显示CAR T细胞通过自分泌IL-2回路扩增和激活假设这些回路是有效的，因为它们绕过TCR/CAR激活的要求，以更有效的自分泌配置提供IL-2。因此，这些特征允许工程化T细胞克服肿瘤免疫抑制的主要模式：抑制TCR信号和竞争性细胞因子消耗。这些工程改造的T细胞似乎充当了先锋，通过其synNotch诱导的IL-2产生触发在肿瘤进行扩张，然后协同启动持续的CAR/TCR介导的T细胞活化和杀伤综上所述，结果表明，可以重新配置T细胞回路，以重建强健的抗肿瘤反应（CAR/TCR激活和炎性细胞因子信号）所需的关键输出，但其方式绕过了肿瘤免疫抑制的关键点。因此，这些类型的工程化局部细胞因子递送回路可以提供一种潜在的通用策略，用于驱动针对免疫抑制的实体瘤的有效T细胞活性。G. M. Allen et al., Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science 378, eaba1624 (2022).DOI: 10.1126/science.aba1624https://www.science.org/doi/10.1126/science.aba1624
