特别说明：本文由学研汇技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。研究背景
脂肪胺在天然产物和药物中普遍存在。其中，烯丙基胺由于具有不同的生物活性，且是下游产物的原料，因此是特别有吸引力的合成目标。预官能化烯烃的亲核取代虽然可用于制备脂肪族烯丙基胺，但通常伴随着双烯丙基化等问题。此外，在用仲烯丙基亲电试剂的类似取代中实现高效率和高选择性通常是有问题的。Tsuji-Trost反应是烯丙基取代的最通用的平台，可提供高度的区域、非对映和对映控制。然而，获得复杂的烯丙基亲电试剂并不是一项简单的任务，因此，不需要对烯烃进行预官能化的直接氧化烯丙基C–H胺化方法已经成为一个重要的研究领域。
关键问题
迄今为止，大多数过渡金属催化的方案采用氮亲核试剂，如磺酰胺和氨基甲酸酯，并且局限于烯烃上的某些取代模式，因此阻碍了化学空间的探索。使用预官能化氮源，如甲苯磺酰叠氮和二氧唑酮，不可避免地排除了烷基胺部分的安装。因此，使用脂族胺，特别是药学上有价值的杂环如哌啶和哌嗪直接构建脂族烯丙基胺仍然是一个巨大的挑战。钯催化面临着Pd(II)与内烯烃的低效配位和Pd(II)与碱性脂肪胺的过度紧密配位的双重挑战。虽然光催化和电催化的发展推动了C-N键的合成，但存在与内部烯烃不相容等问题，因此，还没有实现一个通用平台来容纳不同取代模式的烯烃，以及脂肪族伯胺和仲胺。
新思路
有鉴于此，美国德克萨斯大学Vladimir Gevorgyan等人重新考察了成熟的PdII/0机制，其中的主要挑战在于Pd(II)催化剂的使用。作者报道了一种通过光诱导电子转移形成多功能Pd(I)中间体的独特方案。这种方法也兼容更密集的取代碳框架，可以选择性地只产生两个镜像产品中的一个。与经典的Pd(II/0)方案相比，所开发的方案通过蓝光诱导的Pd(0/I/II)歧管和温和的芳基溴氧化剂进行操作。这种开壳方法也能实现对映和非对映选择性烯丙基C–H胺化。作者基于前期的研究结果，报道了一种通用的光催化平台，用于不同取代烯烃与伯族和仲族脂肪胺的分子间烯丙基C-H胺化反应，获得支链烯丙基胺产物。作者探究了光催化对烯烃、脂肪族胺等的适用性，证明了该方案的稳定性及兼容性。作者评估了光催化工艺在药物片段和天然产物衍生物的成功胺化，证明了该方案的实用性。作者研究了对映选择性反应，对称取代以及具有多个烯丙基C-H位点的最对映选择性胺化，证实了Pd催化具有较高的对映体控制性和良好的区域选择性。1、首次报道了利用单一催化剂实现激发态自由基化学与基态不对称过程的结合作者证实了用单一催化剂将激发态自由基化学与基态不对称过程结合的可行性，这在光激发钯催化中迄今还没有实现。作者基于前期工作基础，开发了一种通用的光催化平台，用于不同取代烯烃与伯族和仲族脂肪胺的分子间烯丙基C-H胺化反应，以获得支链烯丙基胺产物。作者证实了开发方法在多功能潜在偶联官能团，如芳基氯化物、溴化物、甲磺酸酯和硼酸盐也兼容，即使是具有与烯丙基C-H键相当的BDEs的苄基和双活化体系也被发现是兼容的，这说明了所公开方法的稳健性。
技术细节
作者重新考察了成熟的PdII/0机制歧管，其中的主要挑战在于Pd(II)催化剂的使用存在异构化反应和催化剂失活等问题。2016年，作者报道了一种光催化生成的杂化芳基Pd(I)自由基，能够从脂肪族C(sp3)-H位点进行分子内氢原子转移(HAT)。芳基碳氢键和脂肪族碳氢键之间的键解离焓(BDE)的巨大差异使得这一基本步骤在热力学上是有利的。基于前期的研究结果，在此，作者报道了一种通用的光催化平台，用于不同取代烯烃与伯族和仲族脂肪胺的分子间烯丙基C-H胺化反应，以获得支链烯丙基胺产物，还描述了该协议的对映选择性变体。作者首先研究了(E)-β-乙苯乙烯与哌啶的C-H胺化反应。作者通过考察一系列芳基溴开始优化，发现Br-9中的异丙基通过屏蔽形成的芳基自由基来抑制自由基的加成，大大提高了产物1的产率。对反应参数的进一步评估揭示了极性介质的重要性和四丁基溴化铵(TBAB)作为添加剂的有益效果，它们共同将产率提高到71%。为了进一步利用这一结果，作者筛选了其它几种芳基溴。优化研究确定Br-12是最有效的芳基溴，它可以通过商用1,3-二叔丁基-5-甲苯的Friedel-Crafts溴化一步获得克级规模。在进一步调整反应参数后，作者可以得到产物1的90%的分离产率。将芳基自由基介导的反应需要大量过量底物(通常≥ 5倍当量)降低至2倍。作者还表明分子间化学选择性HAT过程以及基于未反应烯烃的高物质平衡。作者发现优化的条件是有效的范围内的烯烃，通过用取代基阵列装饰基准烯烃的苯环来评估该范围。结果表明该方法对含有亲核苯酚部分的底物胺化，多功能潜在偶联官能团，富电子和缺电子的杂芳基类似物均兼容，突出了该方法的普遍性。作者接着检查了脂肪族胺的范围，结果表明一系列的哌啶和哌嗪衍生物也以良好的产率制备。其它杂环胺也被证明是有效的偶联配体。此外，该方案可以扩展到伯胺、终端烯烃等。作者评估了光催化工艺在更复杂环境中的适用性，演示了药物片段和天然产物衍生物成功胺化。特别地，即组蛋白去乙酰化酶抑制剂的关键中间体通过本方法以46%的产率获得，而通过传统的还原性胺化途径的产率仅为8%。为了进一步说明该方案的实用性，作者展示了各种环和非环生物活性胺的转化过程。作者通过Pd催化烯丙基取代各自的预功能化烯丙基亲电试剂，构建了对映体富集的脂肪族烯丙基胺。但由于烯烃的限制，这种转变总是导致缺乏立体中心的线性产物。为了实现以立体控制的方式发展这种转变，首先研究了对映选择性反应，表明了Pd/(R)-BINAP催化剂体系在双立体分化条件下显著提高了对映选择性。接着，作者证实了对称取代烯丙基体系的胺化进展顺利，产生了各自具有良好对映体控制的胺，不对称烯丙基体系具有良好的对映选择性，包括酯基、多取代异芳基。最后，作者对具有多个烯丙基C-H位点的最具挑战性的底物进行对映选择性胺化。在烯烃的α-C-H位点上发生了一个位点特异性的HAT，可生成烯丙基胺化合物，以及药物类似物，具有较高的对映体控制性和良好的区域选择性。
展望
总之，作者报道了一种通过光诱导电子转移形成多功能Pd(I)中间体的独特方案，可以选择性地只产生两个镜像产品中的一个。作者通过实验证实了用单一催化剂将活化态自由基化学与基态不对称过程合并的可行性。KELVIN PAK SHING CHEUNG, et al. Asymmetric intermolecular allylic C–H amination of alkenes with aliphatic amines. Science, 2022, 378(6625)：1207-1213.DOI: 10.1126/science.abq1274https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1274
