19世纪末，纽约纪念医院的外科医生William Coley观察到一名同时感染链球菌的肉瘤患者的自发性肿瘤缓解。受这一观察的启发，Coley 制备了化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌的组合，并将其用作患者的抗癌疗法。虽然这种方法从未在大型随机试验中进行过测试，而且败血症并发症有时会掩盖抗肿瘤活性，但已经积累了大量证据证明所谓的Coley毒素的作用，并且这种疗法在 1960 年代之前一直被系统地用于治疗癌症患者。如今，人们对使用类似方法引发抗肿瘤免疫反应的兴趣仍然很高。Coley的开创性工作是一个重要的标志，表明免疫系统的激活在根除癌症方面发挥作用。尽管当时 Coley 毒素的作用机制尚不清楚，但现在很清楚，免疫反应是由被称为病原体相关分子模式（PAMP）的保守细菌基序激活模式识别受体（PRR）触发的。通过利用纳米技术，现在可以设计材料来展示 PAMP 以诱导免疫反应，而不会出现严重败血症的风险。近日，密歇根大学James J. Moon等人报告了一种纳米颗粒的设计和开发，该纳米颗粒结合了源自真菌酿酒酵母的多糖甘露聚糖的结构。通过与树突状细胞上众所周知的 PRRs dectin-2 和 Toll 样受体 4 (TLR4) 结合，修饰有甘露聚糖基序的纳米颗粒作为PAMPs有效地诱导了先天性和适应性免疫系统反应的激活，并且不会引起明显的毒性。
真菌甘露聚糖是 T 辅助细胞 17 (TH17)反应的有效诱导剂。研究人员表明，展示甘露聚糖的纳米颗粒强烈诱导TH17介导的淋巴细胞分化，使TH17和调节性 T (Treg) 细胞之间的平衡偏向激活细胞免疫反应并远离Treg细胞的抑制作用。值得注意的是，纳米粒子激活TH17和先天免疫细胞的能力导致了CD8细胞和NK细胞的瘤内刺激，并产生了有效的抗肿瘤作用，正如作者在用纳米粒子进行瘤内治疗的小鼠身上所证明的那样。作者还表明，在结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通过将纳米颗粒与 OX40 共刺激受体的激动性抗体结合，进一步增强了纳米颗粒的抗肿瘤作用。
各种免疫细胞群对肿瘤的浸润是癌症的标志。根据它们的类型和功能，肿瘤中的免疫细胞对疾病进展有不同的影响，并且它们的功能受到肿瘤微环境的影响。事实上，癌症导致骨髓细胞生成增加，特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的生成，这些细胞可以在肿瘤周围积聚并改变其表型以促进肿瘤生长。这种免疫抑制性骨髓细胞也是检查点抑制剂对 CD8 激活和肿瘤消除产生有益影响的主要障碍。此外，CD4淋巴细胞群（TH1、TH2和TH17）释放影响抗肿瘤免疫作用的内源性介质（如细胞因子）。TH1 CD4淋巴细胞的作用与免疫监视程序密切相关，但人们对TH17淋巴细胞在癌症中的作用及其作为免疫治疗靶标的潜力知之甚少。最近表明，过继转移的TH17 细胞可减少肿瘤生长，并且肿瘤相关白细胞介素17 (IL-17) 与癌症患者的生存相关。但是如何在体内诱导这种抗肿瘤作用尚不清楚。
图|Mann NC激活Dectin-2和TLR-4并诱导IL-17+CD4+T细胞
该研究的发现在多个层面带来了新的见解。在病理生理水平上，他们通过激活CD8和NK细胞验证了TH17反应在诱导抗肿瘤机制中的重要性；这为未来的免疫治疗方法打开了大门。研究人员还报告了dectin-2 和 TLR4 在此过程中的作用；这可能有助于开发作用于这些受体水平的调节疗法，用于以免疫抑制（通过刺激剂）或炎症和自身免疫（通过抑制方法）为特征的病症。在技术层面，作者展示了设计含有复杂微生物聚糖（在他们的例子中是甘露糖酵母）的纳米颗粒的可能性，并且纳米颗粒显示出重要的抗肿瘤作用。其他真菌聚糖，尤其是 β-葡聚糖，已被证明在癌症实验模型中发挥有效的抗肿瘤作用，但这些作用被归因于诱导训练有素的先天免疫。甘露聚糖纳米颗粒对先天免疫激活的诱导很可能导致长期训练免疫诱导（除了TH17分化）；是否是这种情况需要在后续研究中进行调查。并且，在治疗水平上，作者展示了由甘露聚糖修饰的纳米颗粒诱导的TH17分化和激动性抗体激活 OX40 的强烈协同作用。这支持了这样一种观点，即一般来说，联合癌症免疫疗法可能比单一疗法更有效。
图|Mann-NC 和 αOX40 组合引发强大的免疫激活和强大的抗肿瘤作用甘露聚糖是复杂的结构，可与各种先天性和适应性免疫细胞上的多个 PRR 相互作用。甘露聚糖修饰的纳米粒子发挥其作用的任何其他潜在机制的相关性，包括先天免疫系统水平的作用，例如诱导受过训练的免疫力（也可以诱导抗肿瘤反应），需要进一步研究。此外，需要区分纳米粒子本身的免疫刺激和抗肿瘤作用。其他纳米颗粒系统，例如 COVID-19 疫苗中使用的脂质纳米颗粒，可以引起强烈的炎症反应。因此，需要研究任何炎症介导的不良反应。甘露聚糖修饰的纳米颗粒和抗 OX40 激动性抗体的组合似乎在转化方面很有前景，因此值得优化纳米颗粒用于静脉内给药。此外，重要的是要研究纳米粒子是否也可以增强抗体对免疫检查点（例如PD-1 或CTLA-4）的影响，以及其他类型免疫治疗的作用。带有激活 PRR 的 PAMPS 的纳米颗粒可能会导致新的免疫疗法。Son, S., Nam, J., Kim, A.S. et al. Induction of T-helper-17-cell-mediated anti-tumour immunity by pathogen-mimicking polymer nanoparticles. Nat. Biomed. Eng (2022).https://doi.org/10.1038/s41551-022-00973-4
