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原创丨小纳米
编辑丨风云
现状
近十年来，有机电化学得到大量研究。电氧化C-H活化反应可耦合析氢反应(HER)合成有机化合物(图1A)，这与传统依赖化学计量试剂的多步骤官能团转化法相比更具吸引力。在电催化选择性控制研究中，对映选择性电化学过渡金属催化C–H活化在最近才得以实现。该方法通常使用昂贵的4d过渡金属在两电子转移介导下实现C–H活化。如何将地球富含的第一行过渡金属(依赖单电子转移)用于对映选择性电催化C–H活化仍具挑战。
解决方案
鉴于此，德国哥廷根大学Lutz Ackermann团队设计了3d过渡金属钴代替贵金属催化剂用于不对称氧化的HER偶联对映选择性芳基碳氢键(C–H)活化反应。该反应具有高化学选择性、区域性和对映选择性，通过形成C-C、C-N和C-O键用于合成C-立体、阻转异构体和P-立体化合物，应用于药物和作物保护剂(图1C)。该工作显著特点为：3d过渡金属催化可诱导发生4d过渡金属电催化不能发生的反应路径，电具有牺牲性氧化剂和质子耦合电子转移的双重作用，该反应产生了唯一化学计量副产物分子氢。不锈钢作为正极材料也可实现高效率生产。
图1：对映选择性电化学钴催化C–H活化的动机和策略
在优化反应条件时发现Co(OAc)2·4H2O催化剂与手性磷酸(S)-BINOL磷酸CPA1可用于苯甲酰胺1与烯烃2的C–H活化，该反应具有较好的对映选择性比(88.0:12.0)。添加剂新戊酸的使用可进一步提升产物产率，该反应可通过微调反应条件在恒电流条件下发生。在多功能性探索中，多种官能团可以相容，并获得具有高对映体过量的所需产物3-23(图2C)。在恒电流条件下，可通过电化学制备得到化学计量比的环状金属化C–H活化络合物Co(III)-C1(图2D)，络合物Co(IID)-CI的化学计量变换表明有效对映选择性产物的形成需要电流。HRMS(图2D)和紫外可见光谱电化学分析(图2E)进一步发现Co(III/IV/II)迹象，表明钴-CPA1中间体的形成，从而考虑CPA1与钴中心的直接配位。动力学研究表明电子转移插入为速率决定步骤(图2F)。
作者继续对未活化的烯烃进行研究，烯烃碳胺化取代螺环化反应，代表了互补的反应模式，并证明水杨环唑啉配体最适合所需的对映选择性转化(图3A，B)。在优化过程中，L-缬氨醇衍生的配体L3具有最佳的对映体以及非对映异构体纯度和高产率，可在室温下合成各种手性二氢异喹诺酮25-32(图3C)。稳健性和可扩展性测试表明该反应保持了效率和高选择性。在大规模反应中，法拉第效率仍以89%进行，表明有效利用了提供的电能(图3D)。
图3：电氧化钴催化烯烃对映选择性碳胺化制备碳源分子在药物开发应用中，阻转异构有机分子发挥着重要作用。为了确定电化学钴催化是否适用于轴向手性产物的对映体诱导，作者通过苯甲酰胺34与4-羟基炔酸盐35的C–H和N–H级联环化来提供C–N轴向化合物36(图4A)。密度泛函理论计算得到化合物36中C–N轴的旋转势垒为48.3 kcal/mol，半衰期t1/225°C为3.2×1018年(图4B)。在电氧化条件下，可以在高对映体过量的情况下分离出所需的产物36，并通过X射线晶体分析(图4C)证实其结构。总体而言，无论酰胺底物(36-38)或4-羟基烷基诺酸酯(40-43)的取代方式如何，该反应都获得了非常好的产率和99.5:0.5的对映选择性比，且和杂环体系相容(39)，产生了各种阻转异构化合物。在可扩展性研究中，该反应可保持效率和对映体选择性(图4D)。不锈钢替代铂作正极材料突出了所开发的电氧化钴催化剂的整体资源经济性和制备效用。
将对映选择性电化学钴催化的应用扩展到亚膦酰胺的不对称化(图5)，表明电催化是多用途的且能够进行多种对映选择性转化。双齿配体L1诱导对映选择性脱氢C-H醚化反应可得到具有较高对映体选择性的开环手性膦酰胺类化合物45-48(图5A)。除了内炔(图5B，50-52)外，使用末端炔苯乙炔可产生具有很高对映体和区域选择性的产物49。此外，C-C、C-N和C-O键的形成诱导4-羟基炔酸盐的级联炔C-H和N-H活化，递送了具有高对映体纯度的各种稠合多环P-立体化合物53-60(图5C)，同时以有效方式组装了具有可变环尺寸的螺环支架(58-60)。x射线衍射分析表明反应不仅进行了高度立体选择性，而且具有提供单个区域异构体的突出区域选择性(图5D)。市售光伏电池可实现HER耦合的电氧化钴催化(图5E)，也证明该方法对电流和电压波动的稳健性。
展望
电氧化钴催化的多功能性表现在对映选择性合成螺内酰胺、二氢异喹诺酮和阻转异构呋喃异喹诺酮类化合物，以及通过脱氢C-H醚化、C-H和N-H环化反应使膦酰胺去对称化。此外，使用易于从BINOL或氨基醇获得的手性配体的方法可提供高达99.5:0.5的高对映体比。对映选择性电化学钴催化通过HER产生的唯一副产物分子氢，具有广泛的合成应用价值。von Münchow et al. Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C–H activation reactions. Science (2023).https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2866
